《Cytokine & Growth Factor Reviews》：Prognostic Factors and Outcomes of Tisagenlecleucel in Relapsed or Refractory B-cell Malignancies: A Single-Center Real-World Study
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CAR-T疗法在韩国复发/难治性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中的疗效及预后因素研究。单中心回顾性分析91例患者（72例DLBCL，19例B-ALL），结果显示DLBCL 1年总体生存率45.9%，B-ALL达68.4%。关键预后因素包括DLBCL患者第三次或后续拯救治疗（HR2.39）、pheresis单核细胞比例>10%（HR2.57）、apheresis CD3+T细胞浓度<1.0×10?/mL（HR4.31）、神经毒性综合征发生（HR2.47）。B-ALL未发现显著预后标记。研究证实Tisa-cel在韩国患者中的可行性，强调优化apheresis质量及患者选择的重要性。
李秀贞（Soo Jung Lee）| 吉俊敏（Gi June Min）| 朴成洙（Sung-Soo Park）| 郑英宇（Youngwoo Jeon）| 尤在元（Jae Won Yoo）| 杰沃克·杰卡尔（Dong Wook Jekarl）| 李在元（Jae Wook Lee）| 姜基成（Ki-Seong Eom）| 郑纳根（Nack-Gyun Chung）| 闵昌基（Chang-Ki Min）| 趙硕古（Seok-Goo Cho）| 金永古（Yonggoo Kim）| 尹在浩（Jae-Ho Yoon）
韩国天主教大学医学院圣文森特医院实验室医学系，首尔，大韩民国
摘要
背景
Tisagenlecleucel（tisa-cel）是一种针对CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，已被批准用于治疗复发性或难治性（R/R）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。尽管关键试验证明了其有效性，但来自亚洲人群的真实世界数据仍然有限。特别是关于韩国患者的生产可行性、临床结果和预测生物标志物的数据非常有限。
目的
本研究旨在评估tisa-cel疗法在韩国R/R DLBCL和B-ALL患者中的临床结果和预后因素，特别关注血浆置换产品的质量和基线免疫标志物。
研究设计
这是一项单中心回顾性研究，共纳入91名患者（DLBCL 72名；B-ALL 19名），这些患者计划在2022年4月至2024年4月期间接受tisa-cel治疗。研究分析了血浆置换数据、治疗反应、生存结果和毒性特征。ITT（意向治疗）队列从血浆置换开始时确定。使用Cox回归分析来识别生存和复发的预测因素，并对DLBCL和B-ALL分别进行了分析。
结果
在91名患者中，有72名接受了tisa-cel输注。整个ITT队列的一年总生存率（OS）和无病生存率（DFS）分别为45.9%和37.5%。在19名接受tisa-cel治疗的B-ALL患者中，一年OS和DFS分别为68.4%和52.6%，且无非复发死亡（NRM）。在53名接受tisa-cel治疗的DLBCL患者中，一年OS和DFS分别为46.8%和41.6%，其中反应者的累计复发率为29.6%。NRM主要发生在老年患者中。在DLBCL亚组中，较差的OS与第三线或后续挽救治疗（HR 2.39）、血浆置换时外周血单核细胞比例高（>10%，HR 2.57）、血浆置换产品中CD3+ T细胞浓度低（<1.0×10?/mL，HR 4.31）以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生（HR 2.47）独立相关。B-ALL患者的生存情况较好，毒性较低，但未发现显著的预后标志物。
结论
tisa-cel疗法在韩国R/R B细胞恶性肿瘤患者中是可行且有效的。血浆置换产品中的单核细胞负荷和CD3+ T细胞质量等治疗前免疫参数显著影响了DLBCL患者的结果。这些发现表明，优化患者选择和改进生产策略可能会提高CAR-T疗法的效果，尤其是在资源有限或异质性的真实世界环境中。
引言
尽管包括抗CD20单克隆抗体、blinatumomab和inotuzumab ozogamicin在内的靶向疗法取得了进展，但由于早期治疗耐药性和频繁复发，患有侵袭性B细胞恶性肿瘤（如弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的患者长期预后仍然较差（1）。在B-ALL中，高肿瘤负荷、髓外侵犯以及静脉闭塞性疾病的风险（[2]、[3]、[4]）进一步阻碍了治疗效果。
Tisagenlecleucel（tisa-cel）是一种第二代抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，它结合了CD19特异性单链可变片段（FMC63单克隆抗体）、4-1BB共刺激结构域和CD3ζ信号结构域，从而增强了T细胞的持久性和抗肿瘤活性（5）。关键的JULIET和ELIANA II期试验使其分别获得了成人复发性或难治性（R/R）DLBCL以及青少年和年轻成人（AYA）和儿童B-ALL的批准（6,7）。真实世界研究进一步证实了其在更广泛患者群体中的可行性（1,8,9）。
随着tisa-cel临床益处的日益认可，最近的研究试图确定与治疗结果相关的因素。这些因素包括肿瘤负荷、桥接或挽救治疗的类型以及治疗相关的毒性（[10]、[11]、[12]、[13]、[14]）。此外，与生产相关的变量，如自体T细胞的质量和血浆置换产品中的单核细胞污染，也与治疗效果相关（[15]、[16]、[17]、[18]、[19]）。
需要注意的是，大多数关于CAR-T疗法的研究都集中在西方人群上，关于潜在种族差异的数据有限。为了填补这一空白，我们对接受标准治疗方案的韩国R/R DLBCL和B-ALL患者进行了真实世界、单中心的研究。本研究评估了tisa-cel的有效性和安全性结果，并确定了具有临床意义的预后因素。我们希望提供见解，以指导在不同人群中优化CAR-T疗法，包括患者选择和治疗策略。
研究设计和患者纳入标准
在这项回顾性研究中，我们纳入了2022年4月1日至2024年4月11日期间在首尔圣玛丽医院因批准适应症接受tisa-cel治疗的患者。在最初的91名患者中，有8名因临床死亡、T细胞增殖不足（5名）、产品不符合规格（4名）或微生物污染（2名）而无法进行血浆置换（20名）。因此，共有72名患者（DLBCL 53名；B-ALL 19名）成功接受了tisa-cel输注。
整个ITT队列的细胞采集特性和结果
共有91名成人R/R DLBCL和R/R B-ALL患者构成了计划进行CAR-T细胞治疗的初始ITT队列（补充表1）。DLBCL和B-ALL患者的采集体积存在显著差异（p=0.003），B-ALL患者的采集体积较低，这可能是由于儿童ALL患者的体重较低。用于CAR-T生产的自体血浆置换产生的TNC中位计数为20.7×109（范围，3.1-168.0×109），CD3+ T细胞计数为0.82×108/mL
讨论
Tisa-cel已成为R/R DLBCL和B-ALL患者的公认治疗选择，在多项真实世界研究中证实了其安全性和有效性（1,8,9）。影响治疗结果的基线治疗相关因素（[10]、[11]、[12]、[13]）以及影响T细胞采集和产品生产的PB指标也已被注意到（18,19,23,24）。在这项研究中，我们回顾性分析了韩国患者在接受tisa-cel治疗两年内的结果
作者贡献
SJL、DWJ和JHY构思并设计了这项研究，参与了统计分析和数据解读，并撰写了手稿。GJM、SSP、YJ、JWY、JWL、KSE、NGC、SGC和JHY负责患者的护理并提供相关材料。CKM、SGC和YK审阅了手稿；所有作者均审阅并最终批准了手稿。
数据可用性声明
如需合理请求，可从相应作者处获取支持本研究结果的数据。
财务披露声明
作者声明未为此研究获得任何资助，并且没有利益冲突。
