《Diagnostic Histopathology》：Diagnoses where genotyping is critical in gestational trophoblastic disease and five important pitfalls
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妊娠性滋养细胞疾病（GTD）的诊断依赖基因分型技术，如STR分型，可明确父方/母方DNA来源、复发性葡萄胎及滋养细胞肿瘤的起源。该技术具有广泛适用性但存在局限性，需结合临床病理数据及辅助检测。
杰弗里·J·马赫（Geoffrey J Maher）
杰弗里·J·马赫博士，遗传学家，英国伦敦查令十字医院（Charing Cross Hospital）帝国理工学院NHS信托基金（Imperial College NHS Trust）的滋养层肿瘤筛查与治疗中心（Trophoblastic Tumour Screening & Treatment Centre）成员。利益冲突：无
摘要
妊娠滋养层疾病（Gestational Trophoblastic Disease, GTD）包括葡萄胎（molar pregnancies）——这类妊娠在遗传上与其他妊娠不同——以及妊娠滋养层肿瘤（Gestational Trophoblastic Neoplasms, GTN）——它们在遗传上与非妊娠性肿瘤也有显著差异。目前有多种辅助检测方法可用于妊娠滋养层疾病的诊断。基因分型（genotyping）是一种分析基因变异的分子检测技术，是诊断妊娠滋养层疾病最通用的方法，因为它对所有类型的葡萄胎和滋养层肿瘤都具有诊断价值。本文重点介绍了基因分型（尤其是短串联重复序列（Short Tandem Repeats, STR）基因分型）在临床应用中的重要作用，例如确定三倍体妊娠的亲本来源、诊断复发性葡萄胎，以及识别滋养层肿瘤的妊娠起源和致病妊娠。尽管STR基因分型存在一些局限性，但通过仔细整合相关临床和病理数据，并在必要时采用其他辅助技术，可以规避这些问题。
引言
除了少数家族性复发性病例外，葡萄胎的遗传组成与非葡萄胎妊娠存在显著差异。完全性葡萄胎（Complete Hydatidiform Mole, CHM）为二倍体，但缺乏母系DNA（即雄性遗传），这可能是由于卵子中缺乏母系DNA或在受精后早期丢失所致。由一个精子受精形成的完全性葡萄胎在所有基因座上均为纯合子；而由两个精子受精形成的完全性葡萄胎在某些基因座上为杂合子。1虽然有研究表明双精受精的完全性葡萄胎患妊娠滋养层肿瘤的风险略有增加，2但目前临床上并不通过这一方法来区分葡萄胎的受精方式。部分性葡萄胎（Partial Hydatidiform Mole, PHM）通常为三倍体，但也有四倍体病例的报道。值得注意的是，部分性葡萄胎的额外染色体组来自父亲（即双精受精导致的三倍体），而非葡萄胎性三倍体则是由额外的母系染色体组引起的（即双母受精导致的三倍体）。3尽管葡萄胎大多为散发病例，但部分患者会多次发生葡萄胎。4妊娠滋养层肿瘤是一种罕见的肿瘤，起源于葡萄胎或非葡萄胎妊娠的滋养层组织。肿瘤的基因型反映了导致该肿瘤的妊娠的基因型，因此与其发生的患者本身在遗传上存在差异。5
章节摘录
妊娠产物的遗传分析
有多种实验室技术可用于妊娠产物的遗传评估，包括直接和间接方法。免疫组化检测p57蛋白（Immunohistochemical analysis for p57）是怀疑葡萄胎时最常用的方法。p57蛋白仅存在于绒毛基质和细胞滋养层中，且仅由母系遗传的11号染色体编码。因此，雄性遗传的妊娠产物通常对p57蛋白呈阴性，这为诊断提供了简便的方法。
基因分型
可以通过DNA的多态性区域来确定样本的基因型，这些多态性区域通常为单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）或短串联重复序列（Short Tandem Repeats, STRs）。SNPs的变异程度低于STRs，因此需要检测更多的SNPs。市售的SNP阵列可以检测数十万到数百万个SNPs，覆盖所有染色体，提供高分辨率的染色体拷贝数信息，识别纯合区域（如单亲性二体），并在与母系DNA匹配的情况下进一步分析。
确定致病妊娠
对于胎盘部位滋养层肿瘤（Placental Site Trophoblastic Tumours, PSTT）和上皮样滋养层肿瘤（Epithelioid Trophoblastic Tumours, ETT），关键的预后因素是自致病妊娠以来的时间间隔。如果在致病妊娠后48个月内诊断出PSTT或ETT，预后较好；而超过48个月才被诊断出的病例预后较差，需要不同的治疗措施。21通常认为致病妊娠就是之前的妊娠，但也有其他类型妊娠导致这些肿瘤的病例报告。
注意事项
如上所述，STR基因分型在妊娠滋养层疾病的诊断和患者管理中具有很高的价值。然而，尽管它常被视为妊娠滋养层疾病的“金标准”诊断工具，但仍存在一些局限性和问题。
结论
虽然除了基因分型之外的其他辅助检测方法实施起来更为简便且周转时间更快，但它们的应用范围较为有限，例如使用p57免疫组化（p57 IHC）诊断完全性葡萄胎，或使用FISH/CISH技术区分三倍体部分性葡萄胎和二倍体非葡萄胎妊娠。基因分型对于确定肿瘤的妊娠起源以及识别对患者管理有价值的致病妊娠至关重要。因此，STR基因分型是最通用的辅助检测方法。
