综述：发现一种具有革命性的抗癌药物：伊布替尼的案例

《Drug Discovery Today》：Discovering a transformative cancer drug: The case of ibrutinib

ibrutinib（ Imbruvica）从工具化合物到癌症治疗药物的开发历程，揭示了公共资助基础研究与私人资本商业化结合的路径。通过18位参与者的半结构化访谈，研究展现了转化医学中基础发现（如BTK基因功能）与临床应用（克服国际响应标准障碍）的互动，以及企业重组药物定位（从自身免疫疾病转向CLL）对研发策略的关键影响。

　　

Liam Bendicksen | Lawrence King | Edward R. Scheffer Cliff | Aaron S. Kesselheim

监管、治疗与法律项目（PORTAL），哈佛医学院布里格姆妇女医院药理流行病学与药物经济学系

摘要

变革性药物极大地延长和改善了许多人的生命。然而，很少有研究从定性角度探讨这些药物是如何被发现和开发的。我们进行了半结构化访谈，以了解科学家们是如何发现伊布替尼（Imbruvica）这一用于治疗慢性淋巴细胞白血病的变革性药物的。伊布替尼最初是一种工具化合物，旨在帮助化学家理解抑制布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase）对治疗自身免疫性疾病的作用。在伊布替尼的所有者以极低的价格将其出售给一家经营困难的创新生物技术公司后，该公司将其重新定位为一种抗癌疗法。即使在伊布替尼显示出初步疗效的情况下，国际上通用的评价标准（这些标准并未考虑到其新颖的作用机制）也威胁到了其研发进程及其能够惠及患者的可能性。

引言

2013年，伊布替尼（Imbruvica）的获批标志着B细胞癌症治疗领域的重大进展，这种口服靶向疗法耐受性良好，可以替代多药联合化疗。¹美国食品药品监督管理局（FDA）最初批准伊布替尼用于治疗套细胞淋巴瘤，随后又将其用于其他六种适应症，不过其中两种适应症已被撤销。²伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，它能与BTK酶上的半胱氨酸残基共价且不可逆地结合，而BTK酶在B细胞受体信号传导途径中起着核心作用。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）等B细胞癌症中，BTK通常处于持续激活状态并过度表达，从而导致癌细胞不受控制地增殖和存活。³伊布替尼在BTK的活性位点形成不可逆的键，从而抑制酶的活性，阻止癌细胞增殖。⁴

早期研究表明，最初资助伊布替尼研发的小型生物技术公司Pharmacyclics在药物获得FDA批准时最多花费了3.9亿美元。⁵其中一部分费用通过《孤儿药法案》（Orphan Drug Act）的税收抵免政策得到补偿，该法案为开展罕见病药物临床试验的公司减少了所得税负担。⁶仅2023年，伊布替尼的净收入就超过了68亿美元，并且该年度它成为美国医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Services）根据《通胀削减法案》（Inflation Reduction Act）选择进行价格谈判的十大畅销药物之一。^{[7],[8],[9],[10]}目前伊布替尼的赞助商詹森制药（Janssen Pharmaceuticals）和艾伯维（AbbVie）将其定价为每30天供应量约17,000美元。^[9],[11]高昂的成本和高额自付费用导致部分美国患者在治疗过程中放弃使用伊布替尼，从而可能使他们的恶性肿瘤失去控制。^{[12],[13],[14]}

伊布替尼的获批和商业成功为其他BTK抑制剂（如阿卡拉布鲁替尼（Acalabrutinib，Calquence）、扎努布鲁替尼（Zanubrutinib，Brukinsa）和皮托布鲁替尼（Pirtobrutinib，Jaypirca）的研发铺平了道路。如今，BTK抑制剂已成为治疗多种B细胞恶性肿瘤（包括CLL、套细胞淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症）的关键手段。尽管使用这些抑制剂存在高血压、出血和心房颤动等不良反应，但由于它们比传统的化疗方案更有效且毒性更低，它们已成为大多数工业化国家（如美国）成人CLL患者的首选治疗方案。¹⁵

我们选择研究伊布替尼的研发过程，是因为它是一种具有变革性的药物；自2013年进入美国市场以来，BTK抑制剂显著改善了许多淋巴瘤和白血病患者的生活。¹⁶为了进一步了解联邦资金如何支持这类变革性药物的研发，我们还试图记录公共和私人研究及资金如何推动伊布替尼最终应用于临床。^{17],[18],[19]}

鉴于伊布替尼的成功发现和研发可能为其他医疗需求未得到满足领域的药物研发提供借鉴，我们对其研发过程进行了深入探讨。

我们与18位在伊布替尼的概念构思、合成、测试和商业化过程中起关键作用的人员进行了为期1小时的半结构化访谈（见表1）。受访者包括实验室科学家、制药公司高管以及学术界的临床科学家和临床试验研究人员。为减少偏见，我们选取了来自不同公司和研发阶段的具有多样专业背景的人员，并力求涵盖来自产业界和学术界的参与者。在可能的情况下，我们通过其他受访者及公开信息验证了受访者的陈述；如果仅有一位受访者提及某些内容，要么不予报道，要么会附带适当的说明。受访者通过电子邮件受邀参与访谈，并获得了150美元的报酬。访谈时间介于2023年4月至2024年4月之间。

我们要求受访者描述他们在伊布替尼研发中的角色、奠定BTK抑制剂基础的科学发现，以及推动伊布替尼进入临床试验的关键决策因素和赞助商的研发策略。我们告知受访者我们不会将他们的意见归因于具体个人，以鼓励他们畅所欲言。

为了补充这些访谈内容，我们还查阅了与伊布替尼相关的学术文献、证券交易委员会文件及专利侵权诉讼公开信息。本研究已获得布里格姆妇女医院机构审查委员会的批准。

章节摘录

基础科学与发现

1993年，两个实验室分别获得了美国国立卫生研究院（NIH）的资助（例如AI25129、AI30879、CA13148）以及慈善机构和欧洲政府的资助，独立报道了BTK的基因序列（图1）。^20],[21]

科学家们发现BTK编码基因中的突变是导致X连锁无丙种球蛋白血症（现称为布鲁顿无丙种球蛋白血症）的原因，这是一种患者缺乏功能性B细胞的免疫缺陷疾病。

结语

伊布替尼从概念构思到实际应用于临床护理的科学发展历经数十年。这一过程始于20世纪90年代，当时由公共资金支持的研究人员发现了布鲁顿无丙种球蛋白血症的遗传基础，并在2013年随着该药物首次获得FDA批准而圆满结束。这种首创的BTK抑制剂最初是一种工具化合物，旨在帮助一家新兴且短暂存在的生物技术公司开发针对自身免疫性疾病的药物。伊布替尼的所有权经历了几次变更。

未引用的参考文献

[40]

CRediT作者贡献声明

Liam Bendicksen：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据整理。Lawrence King：方法学设计、调查、数据分析、概念构思。Edward R. Scheffer Cliff：方法学设计、调查、数据分析、数据整理、概念构思。Aaron S. Kesselheim：撰写 – 审稿与编辑、调查、资金筹集、数据分析、概念构思。

利益冲突声明

作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系/个人关联：Aaron Kesselheim表示获得了Arnold Ventures LLC的财务支持；Aaron Kesselheim还获得了Commonwealth Fund和Kaiser Permanente Institute for Health Policy Research的财务支持。如果还有其他作者，他们也声明自己不存在已知的利益冲突。