综述：细胞和基因治疗的下一个十年

《Drug Discovery Today》：The next decade in cell and gene therapy

细胞和基因治疗（dCGT）自2017年获批以来已有32个产品获批，模型预测到2034年将新增79个获批产品，年治疗患者增长29%，对应营收288亿美元。研究基于多模态马尔可夫链蒙特卡洛模型，考虑临床开发效率、患者可及性及定价因素，为政策制定、投资决策和医疗规划提供数据支持。

　　自美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首款持久性细胞与基因疗法（dCGT）——CAR-T细胞疗法Kymriah?（tisagenlecleucel）以来，已过去了八年。这款疗法用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），这是一种罕见的骨髓和血液癌症。在这段时间里，已获得超过32项产品适应症的批准，还有许多产品和适应症正处于研发阶段，有望在未来获得批准。通过一个创新的多模态马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）模型，我们估计到2034年，这些产品适应症的批准数量将达到约79项，治疗患者数量将实现每年约29%的年均增长，而与之相关的药品定价收入将达到约288亿美元，这些预测尚未考虑任何医疗成本抵消、护理影响、长期社会效益或其他治疗这些额外患者带来的效益。

细胞与基因疗法的不断发展和扩展，标志着这一领域在临床试验和实际应用中的巨大进步。近年来，初步的临床试验成功已在2024年报告，涉及实体瘤、听力障碍、心脏病学和自身免疫性疾病等多个领域。此外，在传统的血液系统癌症和遗传性视力障碍等适应症上也取得了新的进展。新的疗法形式包括体内CAR-T细胞疗法和异体细胞疗法，而新的基因编辑技术，如原位编辑和表观遗传编辑，也在临床试验中取得了显著进展。这表明，细胞与基因疗法的类型和适应症正在迅速扩展，而不仅仅局限于早期的单一类别。因此，要全面理解细胞与基因疗法，就必须了解它们所涉及的多种疗法形式、治疗需求以及目标人群。

尽管细胞与基因疗法带来了希望，但其发展和市场应用仍然伴随着诸多不确定性。这些不确定性包括临床试验和市场准入的时间安排、可能接受治疗的患者数量，以及在接受治疗的患者中选择细胞与基因疗法的比例。这些因素在预测细胞与基因疗法的长期影响时必须被考虑。我们希望通过构建一个模型，对细胞与基因疗法可能获得的FDA批准数量、美国患者接受治疗的总数以及相关药品定价收入进行预测。这一模型建立在对药物研发效率、未来趋势扫描以及制药市场采用率的研究基础上，从而为2034年的美国细胞与基因疗法前景提供数据支持。

我们的研究希望为多个利益相关方提供参考，因为这些预测基于当前2024年的研发管道、历史成功率、基于证据的可治疗患者数量估算以及观察到的美国药品定价。例如，这些预测可以帮助患者准备新的治疗选择，帮助医疗支付方规划其成本和准入，帮助投资者和开发者选择其目标并调整其投资组合，帮助医疗提供者投资设施和人员能力的扩展，以及帮助政策制定者调整项目法规和覆盖范围，以确保患者获得适当的治疗，同时鼓励数据收集，以进一步加深我们对这些疗法带来的益处和风险的理解。

在定义持久性细胞与基因疗法的研发管道时，我们包括了符合FDA生物制品评估与研究中心（CBER）定义的细胞与基因疗法产品，并且这些产品预计能够产生至少18个月的持久治疗效果。符合标准的疗法被发现存在于以下四种疗法形式中：（1）使用病毒载体进行体内和体外的基因替代疗法；（2）工程化的T细胞受体（TCRs）和免疫细胞，这些细胞能够整合CARs；（3）基因编辑疗法；（4）基于基因疗法的其他形式。通过这种分类，我们可以更清晰地了解当前研发管道中的产品分布及其潜在的适应症。

我们的模型包括四个步骤来进行预测分析：（1）一个随机模型，用于根据每种疗法形式的历史临床试验成功率，预测2024年研发管道中可能获得的FDA适应症批准数量；（2）根据每种潜在适应症的可治疗患者数量进行调整，以更准确地估算接受治疗的患者总数；（3）基于2024年的定价信息，对每种适应症的治疗患者数量进行估算，以生成药品定价收入的预测；（4）结合这些预测，得出整体的药品定价收入趋势。通过这种系统化的分析方法，我们能够更全面地评估细胞与基因疗法的未来发展。

根据模型的预测，到2034年，美国接受细胞与基因疗法治疗的患者总数将从2024年的8832人增长到约85239人，增长幅度接近十倍。这一增长主要归因于多个因素，包括接受细胞与基因疗法治疗的血液系统癌症患者数量的稳步增长，以及湿性年龄相关性黄斑变性的治疗患者数量的增加。此外，随着新的疗法形式和适应症的不断出现，预计未来几年内接受治疗的患者总数将继续增长，从而推动整个行业的快速发展。

在药品定价收入的预测方面，我们预计到2034年，细胞与基因疗法的药品定价收入将达到约288亿美元。这一预测基于2024年的价格信息，并结合了对每种适应症治疗患者数量的估算。药品定价收入的范围也较为广泛，最低可能达到2034年的85亿美元，最高可能达到906亿美元，这一差距主要来自于不同的定价策略和市场需求。尽管如此，这些预测为我们提供了重要的参考，以评估细胞与基因疗法的经济影响。

我们的研究还表明，尽管存在资金挑战、公司重组和项目中止等问题，但细胞与基因疗法的临床研发社区依然保持强劲的发展势头。与基于2020年12月31日研发管道的预测相比，我们发现，从2024年底的1014项产品适应症项目来看，临床研发管道增长了67%。这一增长不仅体现在项目数量的增加，还体现在FDA产品适应症批准数量的增加。这表明，细胞与基因疗法的临床试验和市场准入正在加速，为未来的医疗创新提供了更多可能性。

从财务影响的角度来看，我们的预测显示，2034年细胞与基因疗法的药品定价收入预计为288亿美元（以2024年不变价格计算），这一数字低于默克公司其单一PD-1癌症产品Keytruda的全球净收入35亿美元。此外，预计到2034年，细胞与基因疗法的药品定价收入将仅占美国2024年药品净销售额4870亿美元的不到6%。这一比例表明，尽管细胞与基因疗法在医疗领域具有重要的潜力，但其经济影响仍然相对有限，需要进一步的市场推广和成本控制。

然而，我们的预测也存在一定的局限性。首先，药品定价收入的估算基于目前观察到的产品定价，而对其他疗法的预测则基于相似性，如治疗领域、患者疾病严重程度和可治疗患者数量（例如，超罕见病患者）。这些相似性可能并不完全准确，因此我们的预测可能存在偏差。其次，尝试估算折扣和回扣信息并未进行，因为这些信息的透明度较低。因此，读者可以根据自己的最佳定价估算，对这些预测进行调整，以满足自身的需要。

综上所述，我们的研究为细胞与基因疗法的未来发展提供了重要的数据支持和预测分析。通过构建一个基于当前研发管道和历史成功率的模型，我们能够更准确地估算未来可能获得的FDA批准数量、接受治疗的患者总数以及相关的药品定价收入。这些预测不仅有助于患者、医疗支付方、投资者、医疗提供者和政策制定者做出更明智的决策，还为细胞与基因疗法的临床试验和市场准入提供了重要的参考。尽管存在一定的不确定性，但这些预测为我们理解细胞与基因疗法的潜力和挑战提供了重要的视角，同时也为未来的医疗创新和政策制定提供了科学依据。