《EJC Skin Cancer》：Tunlametinib for NRAS-mutated pediatric melanoma arising from a giant congenital melanocytic nevus: A rapidly progressive case
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一名4.6岁男孩因巨大先天性黑色素痣（GCMN）伴多部位转移性黑色素瘤死亡。病理确诊HMB45阳性，基因检测发现NRAS外显子2罕见突变（G12C/A/V和G13R/V/C）。接受化疗（达卡巴嗪、卡铂）、免疫治疗（PD-1抑制剂）及靶向治疗（贝伐珠单抗、特洛米替尼）联合方案，但因肌酸激酶升高需调整剂量，最终治疗无效。该病例提示GCMN相关黑色素瘤恶性程度高，需优化儿童MEK抑制剂治疗方案。
Lina Song|Zuo Chen|Zhiyu Zhou|Ruicheng Tian|Jürgen C. Becker|Dan Deng
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心皮肤科，中国上海200127
一名4.6岁的男孩被诊断出患有先天性巨痣（GCMN），该痣自出生时就存在，覆盖了腹部、背部、腰部和双腿。3岁时，在右侧腰部痣的区域内发现了一个结节，组织病理学检查确认为黑色素瘤。在未进行任何干预的情况下，5个月内右侧腹股沟和腋窝区域出现了新的结节，并逐渐增大。基因检测发现NRAS外显子2存在突变（G12C/A/V和G13R/V/C，具体变异类型尚未确定），而CKIT（外显子9、11、13和17）、PDGFRA（外显子12和18）及BRAF（NM_004333.4）均未检测到突变。在7个月的时间里，该患者接受了化疗（包括达卡巴嗪和卡铂）、免疫治疗（使用PD-1抑制剂）和靶向治疗（贝伐单抗）的序贯治疗。尽管治疗一度使病情暂时稳定，但随后病情迅速恶化。患者随后被转诊至我们医院。PET-CT显示疾病已广泛转移（见图1）。患者接受了右侧腰部恶性肿块的姑息性切除术及右侧腹股沟区域的淋巴结清扫术；组织学检查显示HMB45阳性、Melan-A阳性、Ki-67阳性（60%），基因检测结果与之前的报告一致。术后根据CSCO指南开始使用曲拉西替尼（6毫克，每日两次）。一个月后，由于肌酸激酶（CK）水平升高，治疗被迫暂停两周；恢复治疗后改为交替用药方案（一天6毫克，次日6毫克一次）以提高耐受性。2.7个月后，超声检查发现肝脏转移灶且CK/LDH水平升高；尽管将剂量增加到每日6毫克两次，但病情仍继续进展（见图1）。患者在使用曲拉西替尼4.3个月后去世。
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图1：全身PET/CT显示右侧腰骶部和腹股沟区域有FDG显性的皮下结节，提示复发或转移；轴向T2加权MRI显示肝脏有多处大小不一的强化病灶，符合血液传播性黑色素瘤的特征。B. 原发灶和转移灶中HMB-45（细胞质）、Melan-A（细胞核）和PRAME均呈强阳性，Ki-67增殖指数为60%（×200倍放大）。先天性巨痣的终生患黑色素瘤风险约为6%，主要与NRAS突变有关
大约80%的病例涉及密码子61的突变
然而，本例患者携带的是罕见的外显子2突变。MEK抑制剂（如曲拉西替尼，一种非竞争性MEK1/2抑制剂）可靶向RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，适用于对PD-1治疗耐药的NRAS突变黑色素瘤
患者的Ki-67水平（60%）表明其具有较高的增殖活性，外显子2内的多重突变提示肿瘤内存在异质性，这可能增加多重耐药性
患者使用曲拉西替尼后的生存时间为4.3个月，与成人二期试验报告的中位无进展生存期（4.2个月）相当
但与早期使用塞拉西替尼治疗良性先天性巨痣的显著疗效形成对比
值得注意的是，治疗开始延迟以及因毒性反应而减少剂量可能影响了治疗效果。
本案例凸显了携带NRAS外显子2突变的先天性巨痣相关黑色素瘤的侵袭性，强调了优化儿童MEK抑制剂策略的紧迫性。
CRediT作者贡献声明
Lina Song：概念构思、资金筹集、研究设计、方法学制定、软件使用、初稿撰写。
Dan Deng：概念构思、数据整理、资金筹集、方法学制定、项目管理、监督、审稿与编辑。概念构思、监督、审稿与编辑。
Ruicheng Tian：
软件使用。
Zhiyu Zhou：
数据分析、可视化处理。
Zuo Chen：
软件应用、结果验证、可视化展示。
伦理批准
本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，方案获得了上海儿童医学中心伦理委员会的批准。所有参与研究的人员均签署了知情同意书。患者也同意本文的发表。
资金支持
本研究得到了“上海航海计划”（项目编号：23YF1405500）和“国家自然科学基金”（项目编号：82173396）的支持。
