综述：淋巴瘤相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

《Hematology, Transfusion and Cell Therapy》：Lymphoma-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis

淋巴瘤相关巨噬细胞活化综合征（L-HLH）是一种由过度免疫激活引发的罕见致命性疾病，常见于T/NK细胞淋巴瘤患者，诊断依赖综合评分系统如HLH-2004和HScore，需结合发热、器官肿大、血细胞减少及 ferritin/sCD25升高等指标。治疗以依托泊苷联合地塞米松免疫调节为主，Ruxolitinib等靶向药物在难治病例中展现潜力，但预后仍差，需个体化制定化疗与异基因造血干细胞移植方案。

　　血细胞吞噬性淋巴组织细胞增生症（Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH）是一种罕见且严重的疾病，其特征是免疫系统的异常激活，进而引发显著的组织损伤和多器官功能障碍。该病在儿童中更为常见，但有约30%-40%的病例发生在成人中。HLH通常被归类为H组组织细胞疾病，传统上分为原发性和继发性两种类型。原发性HLH多见于儿童，其病因主要与遗传性基因突变有关，特别是影响T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的细胞毒性功能，导致细胞因子释放失控。而继发性HLH则多与外部因素相关，如慢性感染、自身免疫性疾病和恶性肿瘤。近年来，研究发现约40%的成人HLH患者也存在遗传性改变，这表明HLH的发病机制可能比之前认为的更为复杂。

在成人HLH中，恶性肿瘤是最常见的诱因，占所有病例的50%。其中，血液系统恶性肿瘤和淋巴瘤是主要的触发因素，尤其以大B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）、T细胞和NK细胞淋巴瘤最为常见。相比之下，霍奇金淋巴瘤的发病率较低。由于HLH的发病机制复杂，临床表现多样，其诊断和治疗均面临较大挑战。当前的治疗策略旨在控制过度活跃的免疫系统，识别并处理诱发因素，优化临床支持，并针对原发性淋巴瘤进行治疗。尽管早期使用依托泊苷（Etoposide）联合地塞米松进行免疫调节已被证明能迅速控制炎症反应并改善临床状况，但成人HLH患者的预后仍然较差，尤其是在T细胞和NK细胞淋巴瘤患者中。

HLH的诊断主要依赖于临床和实验室标准，其中HLH-2004诊断标准被广泛使用。该标准包括八个指标，如发热、脾肿大、至少两个造血系统的血细胞减少、高乳酸脱氢酶（LDH）、铁蛋白（ferritin）和可溶性CD25（sCD25）水平升高、骨髓、脾脏或肝脏中的血细胞吞噬现象等。然而，这些标准在成人HLH中的敏感性和特异性尚未经过前瞻性验证，且部分指标可能与其他炎症性疾病重叠。因此，尽管HLH-2004标准被用于临床实践，但在实际应用中仍需谨慎。近年来，研究者提出了HScore等新的评分系统，以提高成人HLH的诊断准确性。HScore通过综合多个临床和实验室参数，提高了诊断的敏感性和特异性，但仍需在更大样本中进行验证。

HLH的临床表现通常包括高热、多器官功能障碍、血细胞减少以及炎症因子水平升高。其中，高热是最常见的症状，超过90%的患者会出现。同时，患者常伴有至少两个血细胞系的减少，如血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平下降。此外，高铁蛋白、高LDH和高可溶性CD25水平是HLH的重要实验室指标，几乎在所有患者中均可观察到。然而，由于这些症状和指标并不具有特异性，且淋巴瘤本身也可能导致类似的临床表现，因此HLH的诊断需要结合详细的病史、影像学检查和组织病理学分析。例如，骨髓穿刺、脾脏或肝脏活检是确定HLH的关键手段，但这些检查在资源有限的地区可能难以普及。

HLH的诊断过程中，还需要考虑一些特殊的临床表现。例如，某些类型的淋巴瘤，如NK/T细胞淋巴瘤、间质性T细胞淋巴瘤等，可能与HLH同时存在，但其临床特征可能并不典型。因此，医生在面对疑似HLH的患者时，需要仔细评估其病史和实验室检查结果，以排除其他可能的疾病。此外，影像学技术如正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）可以用于指导组织活检，从而提高诊断的准确性。然而，由于HLH的诊断标准并不完全适用于成人，特别是缺乏统一的诊断指南，因此在实际临床工作中，仍需依赖医生的经验和综合判断。

HLH的治疗通常分为两个阶段。第一阶段旨在迅速控制炎症反应，通过使用依托泊苷和地塞米松等免疫调节药物，减少细胞因子的过度释放，从而降低对器官的损伤。这一阶段的治疗可能需要在患者病情尚未稳定时就开始，因为HLH的进展往往迅速且危险。第二阶段则专注于治疗原发性淋巴瘤，以消除导致HLH的根本原因。对于部分患者，尤其是那些对一线治疗反应不佳或复发的病例，可能需要更激进的治疗方案，如高剂量依托泊苷、甲氨蝶呤或环磷酰胺等药物的联合使用。此外，近年来，针对JAK-STAT通路的抑制剂如鲁索替尼（Ruxolitinib）在HLH治疗中显示出一定的潜力，尤其是在继发性HLH中，其能够有效抑制过度激活的免疫反应。

尽管依托泊苷和地塞米松在HLH的初始治疗中被广泛应用，但其在成人患者中的疗效仍存在争议。一些研究表明，依托泊苷联合地塞米松的治疗方案能够显著提高患者的生存率，但同时也伴随着较高的毒副作用。例如，在一项针对66名HLH患者的回顾性研究中，接受依托泊苷为基础的治疗方案的患者，其反应率和生存期均优于未接受该治疗的患者。此外，鲁索替尼的使用在部分患者中也显示出良好的效果，尤其是在T细胞和NK细胞淋巴瘤相关的HLH中。然而，目前尚无足够的临床证据支持其作为一线治疗药物的广泛应用，因此其使用仍需在个体化治疗方案中谨慎评估。

在HLH的治疗过程中，造血干细胞移植（HSCT）也被视为一种可能的治疗手段，尤其是在对一线治疗反应不佳的患者中。然而，HSCT在成人HLH中的应用仍存在争议，且通常仅适用于那些对常规治疗无效的患者。一些研究显示，自体HSCT可能在某些情况下对HLH患者有益，但其疗效和安全性尚未得到充分验证。相比之下，异基因HSCT在某些特定类型的HLH中，如NK/T细胞淋巴瘤相关HLH，可能具有更好的预后。然而，由于HSCT的高风险性，其应用仍需严格筛选患者，并在具备合适供体的情况下进行。

除了传统的治疗方案，近年来一些新型的免疫调节药物和靶向治疗药物也被探索用于HLH的治疗。例如，针对细胞因子释放综合征（CRS）的药物如托珠单抗（Tocilizumab）和阿那金ra（Anakinra）已被用于某些HLH患者，但其在恶性肿瘤相关HLH中的疗效仍需进一步研究。一些研究表明，这些药物可能在控制炎症反应方面具有一定的作用，但其在成人HLH中的应用仍受限于缺乏大规模临床试验的支持。此外，针对干扰素γ的抗体如Emapalumab也被尝试用于HLH的治疗，但其效果有限，尤其是在接受过多次治疗的患者中。

HLH的治疗挑战不仅在于选择合适的药物，还在于如何平衡治疗的毒副作用与疗效。由于HLH患者往往处于晚期淋巴瘤阶段，且病情进展迅速，因此需要快速而有效的治疗方案。然而，目前的治疗策略仍然存在一定的局限性，尤其是在如何确定最佳治疗时机、如何评估治疗反应以及如何处理治疗过程中可能出现的并发症方面。因此，针对HLH的治疗方案需要根据患者的具体情况进行个体化调整，并结合最新的研究进展进行优化。

综上所述，HLH是一种复杂的疾病，其发病机制涉及多种因素，包括遗传性缺陷、免疫系统功能障碍以及外部诱因。在成人患者中，恶性肿瘤尤其是淋巴瘤是最常见的诱因，而T细胞和NK细胞淋巴瘤与更差的预后相关。由于HLH的诊断和治疗仍然面临诸多挑战，因此需要进一步的研究来完善诊断标准、优化治疗方案，并探索新的靶向治疗药物。此外，针对HLH的治疗还需要综合考虑患者的病情、免疫状态以及可能的并发症，以提高治疗的成功率和患者的生存质量。