综述：树突状细胞：淋巴组织结构的关键调控者

树突状细胞（DCs）在淋巴组织发育中发挥关键作用，通过LTβR信号通路促进高内皮微静脉（HEV）形成与维持，调控T辅助细胞分化和B细胞激活，并影响先天性与适应性免疫应答，其机制对疾病治疗具有重要意义。

　　

树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）作为抗原呈递细胞（Antigen-Presenting Cells, APCs）在免疫应答中发挥核心作用。然而，近年来研究发现其功能不仅限于抗原呈递，更涉及淋巴组织发育、结构维持及免疫微环境调控等复杂机制。本文通过整合多组学分析和临床观察，系统阐述了DCs在淋巴器官形成、稳态维持及疾病进展中的多重角色。### 一、DCs参与淋巴组织发生的多阶段调控

在胚胎期淋巴器官形成初期，DCs通过RET信号与淋巴组织诱导者（LTi）细胞及组织构建者（LTo）细胞建立物理连接。实验证实，敲除RET信号通路会导致肠道相关淋巴组织（如派尔集合体）缺失，说明该通路是DCs介导早期细胞聚集的关键。值得注意的是，DCs在非典型淋巴组织（ tertiary lymphoid structures, TLS）形成中同样发挥核心作用，例如甲状腺LS的发育依赖于DCs与T细胞的交叉对话。在血管内皮细胞高表达区（HEV）的形成过程中，DCs通过分泌LTβR配体激活内皮细胞，促进MAdCAM-1向PNAd的表型转换。这种动态调控机制确保了HEV系统在稳态和炎症状态下的适应性扩张。研究发现，DCs通过分泌VEGF和IL-1β双通路促进HEV血管生成，其中CD11c+ DC亚群承担主要功能。在结直肠癌模型中，靶向清除DCs会导致HEV网络退化，证实其结构维持作用。### 二、DCs-FRC对话机制与组织微环境构建

成纤维细胞样视网膜细胞（FRC）作为淋巴组织支架，与DCs形成动态互作网络。通过共培养实验发现，DCs通过分泌LTα1β2复合物激活FRC，后者释放的VEGF进一步促进HEV扩张。在人类脾脏和淋巴结中，FRC亚群通过CD44、CD9等表面标志实现功能分区： marginal FRC调控抗原采样区，follicular FRC维持滤泡微环境，而perivascular FRC连接血管系统。创新性发现显示，FRC在肿瘤微环境中可分化为类LTo细胞（Caf-FRC），通过LTβR信号促进TLS形成。这种跨组织的信号传导机制解释了为何在肺癌、乳腺癌等实体瘤中常观察到TLS结构。值得注意的是，DCs通过分泌CXCL13-CXCR5轴调控B细胞归巢，而IL-22BP分泌则抑制过度炎症反应，形成免疫稳态调控网络。### 三、DCs亚群分化的功能特化

基于流式细胞术和单细胞测序，研究者将血液DCs细分为三类功能亚群：

1. **cDC2s（CD11c+ RALDH+）**：主导肠道淋巴组织发育，通过分泌IL-22BP抑制过度炎症，同时分泌IL-6促进Tfh细胞分化

2. **cDC1s（CD11b+ Clec9A+）**：负责外周抗原呈递，通过分泌BAFF/APRIL维持B细胞存活

3. **iDCs（CD103+ CXCR6+）**：在病毒感染中激活，通过分泌IP-10招募Th1细胞小鼠实验显示，CD11c-DTR转基因模型中DCs缺失会导致：

- LN体积缩小42%（HEV面积减少68%）

- Tfh细胞分化效率下降75%

- B细胞活化标志CD80表达减弱### 四、免疫应答调控的分子网络

DCs通过四类核心信号通路调控免疫应答：

1. **LTβR信号通路**：激活后促进FRC增殖（Cyclin D1表达↑2.3倍）和VEGF分泌（↑1.8倍）

2. **IL-23/IL-22轴**：在结肠炎模型中，DCs分泌IL-23激活RORγt+ ILC3，其产生的IL-22促进FRC形成管状结构

3. **CXCL13-CXCR5轴**：在SLE患者中检测到CXCL13表达↑3.5倍，与B细胞淋巴瘤风险正相关

4. **PD1/PD-L1轴**：Tfh细胞表面PD1表达量是CD8+ T细胞的2.1倍，且在LS中PD-L1表达↑4.7倍### 五、临床转化价值

1. **自身免疫病治疗**：靶向抑制DCs分泌IL-17可显著改善多发性硬化症小鼠的神经炎症（EAE模型中临床评分降低60%）

2. **肿瘤免疫干预**：在黑色素瘤模型中，阻断DCs与Tfh细胞的ICOS信号通路，使PD-L1抑制剂疗效提升2.3倍

3. **器官再生应用**：通过体外扩增DCs并负载VEGF-FGFβ复合物，成功在糖尿病小鼠脾脏重建HEV系统（血管新生效率达82%）### 六、研究局限性及展望

当前研究存在三个关键局限：

1. 人类FRC亚群分型尚不明确（小鼠研究可转译至30%临床现象）

2. TLS良恶性分界标准缺失（需建立组织微环境特征库）

3. DCs在LS中的代谢重编程机制不明未来研究应聚焦于：

- 开发DCs特异性调控的纳米载体（靶向RET/LTβR通路）

- 建立LS生物标志物动态监测体系（整合CTC、外泌体分析）

- 解析DCs在免疫检查点抑制剂耐药中的调控机制本文系统整合了淋巴组织发育的时空特征，揭示了DCs作为"免疫建筑师"的多维功能。其研究成果不仅深化了免疫学基础理论，更为实体瘤免疫治疗和自身免疫病干预提供了新靶点。特别值得关注的是，DCs在LS形成中的双重角色——既是促纤维化因子（促进FRC聚集），又是血管生成抑制剂（通过分泌sFlt-1调控HEV），这种矛盾功能提示其可能成为肿瘤微环境调控的关键治疗靶点。