pH/ROS双重响应的自放大ROS补充型自递送系统，用于肿瘤特异性化疗/铁死亡

《Bioconjugate Chemistry》：pH/ROS Dual-Responsive Self-Amplified ROS-Replenishing Self-Delivery Systems for Tumor-Specific Chemotherapy/Ferroptosis

pH/ROS双响应纳米颗粒通过动态共价键整合肉桂醛、多柔比星和铁氧化二亚胺，实现肿瘤微环境中自放大降解，触发铁死亡与化疗协同效应，细胞毒性实验显示对肝癌细胞选择性抑制（IC50=8.91 μg/mL）。

　　

肿瘤微环境（TME）中活性氧（ROS）水平的不均匀性和不足限制了传统ROS响应性药物递送系统（DDSs）的效果。为了解决这一问题，通过动态共价键合将肉桂醛（CA）、多柔比星（DOX）和铁氰化物二碳肼（FcDH）结合在一起，设计了一种pH/ROS双重响应的两亲性共聚前药（P(CA-DOX-Fc)-PEG）。所得到的共聚物自组装成纳米颗粒（P(CA-DOX-Fc)-PEG-NPs），其DOX和FcDH含量分别为64.6%和15.9%，具有优异的稳定性，在160小时内药物泄漏率低于1%。在酸性和氧化条件下，这些纳米颗粒会发生自我放大降解，这一过程由谷胱甘肽（GSH）耗竭引发的ROS升高以及Fc催化的羟基自由基（·OH）生成所驱动，从而增强DOX的释放并诱导铁死亡（ferroptosis）。双重刺激响应性确保了在TME中的选择性激活，细胞摄取实验证实DOX能够有效进入HepG2细胞并积累在细胞核中。体外细胞毒性试验显示，该前药对HepG2细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）为8.91 μg/mL，对正常L02细胞的毒性较低，且组合指数（CI）为0.92，表明具有协同的化疗和铁死亡治疗效果。这些结果表明，P(CA-DOX-Fc)-PEG-NPs通过ROS补充和环境触发药物释放，提供了一种精确、肿瘤特异性且具有自我放大效果的联合治疗策略。