多站点质子耦合电子转移机制促进了碘酰基自由基催化作用

《Journal of the American Chemical Society》：Multisite Proton-Coupled Electron Transfer Enables Iodanyl Radical Catalysis

碘自由基催化C–H/N–H偶联反应通过多位点质子耦合电子转移（MS-PCET）机制实现，无需I(III)中间体。实验结合计算表明，碘自由基作为电子受体与羧酸盐作为质子受体协同活化底物，形成C–N键。开发第二代催化剂（4c、4d）通过调控碘自由基氧化还原电位及羧酸盐碱性，显著扩展反应范围至电子缺乏底物及分子间偶联，验证了一电子机制在碘化学催化中的重要性。

　　近年来，随着化学合成领域对绿色和高效催化剂的持续探索，研究者们逐渐意识到，一些传统上被视为氧化剂的高价碘化合物，其在催化反应中的作用远不止于简单的氧化过程。特别是，碘化物在催化中表现出独特的两电子氧化还原特性，这种特性使其在特定的底物活化过程中具有独特的优势。然而，尽管已有大量关于高价碘化合物的研究，它们的二价碘（I(II)）中间体在催化过程中的作用仍然鲜有被深入探讨。本文旨在通过实验与计算的结合，揭示碘化物自由基在氮-氢键（N–H）活化和碳-氮键（C–N）形成中的关键作用，并进一步探讨如何通过调控碘化物自由基的氧化还原特性，实现更广泛、更高效的催化反应。

### 一、碘化物自由基在催化反应中的潜力

高价碘化合物通常被认为是氧化反应的有力工具，其通过两电子的氧化还原反应实现对底物的活化。然而，本文提出了一种全新的催化机制，即碘化物自由基（碘(I)至碘(II)的单电子氧化过程）可以直接参与底物的活化，而无需经过传统认为必须的高价碘（I(III)）中间体。这一发现为金属自由的电催化提供了新的思路。碘(I)和碘(II)之间的电子转移过程被认为是形成碳-氮键的关键步骤，特别是在分子内和分子间反应中，这种单电子机制可以与经典的两电子氧化还原反应形成互补。

为了验证这一假设，研究团队选择了1,2-二碘香豆素（4a）作为催化剂进行实验。这种化合物在实验中表现出极高的催化效率，即使在极低的用量（0.5 mol%）下也能有效促进底物的氧化偶联反应。进一步的研究发现，碘化物自由基（4a?）能够与羧酸盐添加剂（如乙酸盐）协同作用，通过一种称为多点质子耦合电子转移（MS-PCET）的机制，实现对底物的高效活化。这一机制的特点是，电子和质子分别被两个不同的受体捕获，这与传统的单点电子转移机制有所不同。

### 二、实验与计算的结合揭示催化机制

为了深入理解碘化物自由基在催化反应中的作用，研究团队通过一系列实验和计算手段进行了详细分析。首先，通过循环伏安法（CV）和方波伏安法（SWV）等电化学技术，研究人员发现，4a在氧化过程中形成了一个清晰的峰，位于1.20 V（相对于Fc?/Fc），这表明其在电催化过程中可以形成稳定的碘化物自由基。此外，当加入乙酸盐时，观察到另一个氧化峰的出现，其电位为1.66 V，这表明乙酸盐可能与碘化物自由基形成了某种加合物。

通过计算化学分析，研究人员进一步验证了这些实验观察。计算显示，乙酸盐与碘化物自由基之间的结合是一个能量不利的过程，但其对催化效率的影响却显著。这一结果与实验数据高度吻合，表明碘化物自由基与乙酸盐之间的相互作用是催化过程中的关键因素。计算还表明，碘化物自由基在与底物（如5a）结合后，可以发生多点质子耦合电子转移，从而实现氮-氢键的活化。这一过程不仅需要电子的转移，还需要质子的参与，而乙酸盐则作为质子的受体，为反应提供了额外的驱动力。

此外，研究人员还对碘化物自由基的结构进行了深入研究。他们发现，碘化物自由基可以通过与乙酸盐的相互作用形成一个稳定的中间体（4a–OAc），并且这种中间体在氧化过程中表现出良好的反应性。进一步的实验和计算表明，碘化物自由基在与底物结合后，能够通过一种无势垒的反应路径，将电子和质子分别传递给不同的受体，从而完成对底物的活化过程。

### 三、催化剂的优化与应用扩展

基于上述发现，研究团队进一步设计并开发了两种新的催化剂：1-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯（4c）和6,7-二碘-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘（4d）。这两种催化剂的氧化还原特性与4a相比有了显著的改善，能够更有效地促进底物的氧化偶联反应。通过调整碘化物自由基的还原电位和羧酸盐添加剂的碱性，研究人员成功地将催化反应的适用范围扩展到了电子贫乏的底物和分子间反应。

实验结果显示，4c和4d在催化效率上显著优于4a。例如，在处理含有酯基和碘基的底物时，4c和4d分别提供了72%和60%的产率，而4a的产率仅为20%。这一结果表明，通过调控催化剂的氧化还原特性，可以显著提高反应的效率和选择性。此外，4c和4d在分子间反应中也表现出良好的催化性能，能够促进苯与N-乙酰苯并咪唑（9）的偶联反应，产率可达48%甚至更高。

### 四、催化机制的理论基础与实验验证

为了进一步验证这些催化机制，研究团队进行了系统的实验和计算分析。他们通过核磁共振（NMR）和紫外-可见光谱（UV-Vis）等手段，对反应过程中的中间体和产物进行了鉴定。例如，在电解过程中，4a的UV-Vis光谱显示了一个宽泛的吸收峰，位于645 nm附近，这与之前报道的碘化物自由基的吸收特性一致。而4c和4d的吸收峰则分别位于620 nm和840 nm，以及670 nm和750 nm，这表明它们的氧化还原特性确实发生了变化。

计算化学分析进一步揭示了反应路径的细节。通过TD-DFT计算，研究人员发现，4c和4d的氧化还原电位与4a相比有所提高，这使得它们能够更有效地促进底物的氧化偶联反应。此外，计算还表明，碘化物自由基在与底物结合后，能够通过一种无势垒的反应路径，完成对氮-氢键的活化，这一过程与实验观察一致。

### 五、催化机制对合成化学的启示

本文的研究不仅揭示了碘化物自由基在催化反应中的重要作用，还为合成化学提供了新的思路。传统的高价碘化合物通常需要较高的氧化电位才能实现两电子的氧化还原反应，而这种高电位往往导致对氧化性敏感的底物产生不良影响。相比之下，碘化物自由基的单电子机制可以避免这一问题，使得催化反应更加温和和高效。

此外，研究团队还发现，通过调控碘化物自由基的氧化还原特性和羧酸盐添加剂的碱性，可以实现对不同类型的底物的高效催化。例如，4c和4d能够有效促进电子贫乏底物的反应，而4a则更适合处理电子丰富的底物。这一发现表明，催化剂的设计需要考虑多个因素，包括其氧化还原能力、底物的电子性质以及添加剂的碱性。

### 六、研究的局限性与未来展望

尽管本文的研究取得了显著进展，但仍存在一些局限性。例如，目前的研究主要集中在分子内反应，而分子间的反应虽然有所尝试，但其效率和选择性仍有待进一步提高。此外，碘化物自由基的稳定性仍然是一个挑战，特别是在某些溶剂和条件下，它们可能容易发生分解。

未来的研究可以进一步探索如何提高碘化物自由基的稳定性，以及如何优化其氧化还原特性，使其能够适用于更广泛的底物。此外，还可以考虑将碘化物自由基与其他催化剂体系结合，以实现更复杂的反应路径。例如，通过引入其他类型的添加剂或改变反应条件，可能可以进一步提高催化效率和选择性。

### 七、结论

本文的研究表明，碘化物自由基在催化反应中具有重要的潜力，尤其是在氮-氢键活化和碳-氮键形成方面。通过实验与计算的结合，研究人员揭示了碘化物自由基在催化过程中的关键作用，并提出了多点质子耦合电子转移（MS-PCET）作为其主要的反应机制。此外，通过设计新的催化剂，如4c和4d，研究团队成功地将催化反应的适用范围扩展到了电子贫乏的底物和分子间反应。

这些发现不仅为金属自由的电催化提供了新的思路，也为合成化学的发展带来了新的机遇。碘化物自由基的单电子机制可以与传统的两电子氧化还原反应形成互补，从而为复杂分子的合成提供更多的选择。未来的研究将继续探索如何优化催化剂的设计，提高其稳定性和效率，以期在更广泛的化学反应中实现碘化物自由基的广泛应用。