由结构基序引导的过渡路径采样

《Journal of Chemical Theory and Computation》：Transition Path Sampling Guided by Structural Motifs

蛋白质动态构象研究的关键技术突破与结构基元分解策略

　　

要深入了解动态蛋白质的功能，需要了解它能够采取的各种构象以及这些构象之间的转换方式。尽管过去十年在结构测定方面取得了巨大进展，但仍然难以将蛋白质的所有关键构象状态都解析出来。然而，在反应过程中，同一蛋白质家族的不同成员常常被观察到处于多种不同的构象状态；不过，如果这些成员之间的序列相似度较低，就很难利用这些信息来研究单个成员是如何通过这些构象变化的。在这里，我们开发了一种模拟技术，该技术利用目标状态的距离矩阵来定义一个结构相似性指标（SSM），以此指导蛋白质从已知构象向目标构象的动态变化过程（这一过程基于相关蛋白质的数据）。将这种方法应用于研究较为深入的β-β-α（BBA）蛋白质时，我们能够将BBA中的β-发夹结构正确地折叠成其天然状态，并保持正确的序列对齐，而无需明确指出矩阵中的哪些残基对对应于哪些距离值。随后，我们根据蛋白质内部的结构特征将SSM方法推广到多维空间，并模拟整个折叠过程。我们比较了多种基于距离的增强采样方法与SSM方法的优缺点。实验结果表明，即使在序列相似度较低、无法通过序列比对来指导折叠过程的情况下，该方法也能模拟蛋白质向新构象的转变。最后，我们认为将状态空间分解为不同的结构特征是一种自然且可能高效的框架，有助于在构象空间中进行搜索。