利用双转运蛋白靶向的2-脱氧葡萄糖类似物来利用癌症中的代谢脆弱性，实现低剂量、强效的抗肿瘤作用

《Journal of the American Chemical Society》：Exploiting Metabolic Vulnerabilities in Cancer with a Dual-Transporter-Targeted 2-Deoxyglucose Analogue for Low-Dose, Potent Antitumor Activity

2-脱氧葡萄糖与1,18-十八碳二酸共价结合克服系统性毒性，通过双重转运体摄取机制显著抑制三阴性乳腺癌细胞糖酵解和线粒体能量代谢，并在体内实验中有效抑制肿瘤生长。

　　

2-脱氧葡萄糖（2DG）作为癌症治疗药物的临床应用一直受到限制，因为需要将其全身浓度提高到足以超过循环中葡萄糖的水平，但这会导致剂量相关的毒性。在这里，我们通过将2DG与1,18-十八烷二酸（ODDA）共价连接起来，同时激活葡萄糖和长链脂肪酸的转运途径，从而克服了这一障碍。所得到的结合物（2DG-ODDA）能够与血清白蛋白结合，并通过4T1三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中的双重转运蛋白被吸收。在体外实验中，2DG-ODDA的活性远高于其母体化合物2DG，其IC₅₀值降低了16倍。对2DG-ODDA细胞毒性作用机制的分析表明，该化合物通过抑制糖酵解引发细胞凋亡，这一过程得到了代谢流分析的支持，结果显示糖酵解产生的ATP显著减少。此外，2DG-ODDA还能显著降低细胞的线粒体ATP生成速率，说明该结合物通过多种细胞途径发挥其作用。进一步的研究发现，2DG-ODDA可被α-甘露糖苷酶分解。在体内实验中，低剂量的2DG-ODDA皮下注射能够显著抑制肿瘤生长，而等摩尔的2DG则没有这种效果。综上所述，这些发现表明，通过靶向双重营养途径可以利用癌症的代谢弱点，使原本无效的糖酵解抑制剂具备抗癌活性。