通过原子级里程碑模拟揭示大型HIV非核苷类逆转录酶抑制剂解离的动力学机制

《The Journal of Physical Chemistry B》：Unbinding Dynamics of Large HIV Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors Revealed by Atomistic Milestoning Simulations

原子级模拟揭示大环NNRTI JLJ636通过“tunnel”通道高效解离HIV逆转录酶，其解离动力学与较小分子JLJ135存在显著差异。研究采用随机加速分子动力学与里程碑模拟，解析三种候选通道的解离偏好性，发现“tunnel”通道占主导（约68%），其次为“groove”通道（约22%），而“entrance”通道仅占10%。该结果为设计长效抗逆转录病毒药物提供了分子机制依据。

　　

非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）是抗HIV治疗的关键组成部分。像JLJ636这样的大分子且结构灵活的NNRTIs，在对抗HIV逆转录酶中的耐药突变方面具有潜在优势。然而，这些抑制剂从酶的疏水结合口袋中解离的机制仍不清楚。在这项研究中，我们利用原子级模拟来研究JLJ636的解离动力学。我们采用了随机加速分子动力学和Milestoning模拟相结合的方法来识别解离路径、估算平均停留时间并计算自由能曲线。在三种可能的解离途径（分别称为“入口”、“隧道”和“沟槽”通道）中，“隧道”通道最为有利，其次是“沟槽”通道，而“入口”通道几乎不被利用。这种解离行为与较小的NNRTIs（如JLJ135及其类似物）显著不同，后者主要通过“入口”通道解离。