在Palladium（钯）平台上向右滑动：匹配前体、配体和反应条件

《Organic Process Research & Development》：Swiping Right on Palladium: Matching Precursors, Ligands, and Reaction Conditions

通过高通量实验系统比较不同钯前驱体与配体组合，发现前驱体显著影响反应结果，不同配体类别敏感性差异大，并揭示新型分解途径，指导配体筛选及催化研究。

　　

尽管配体设计在优化钯催化的交叉偶联反应方面占据了主导地位，但钯源的选择往往更多是基于便利性而非系统的评估。为了探究是否存在一种普遍有效的钯前体，或者其性能是否取决于配体类型和反应条件，我们采用了高通量实验（HTE）方法，系统地比较了450多种反应中前体的影响。以Buchwald–Hartwig胺化反应为例，我们发现钯源对反应结果的影响非常大——其影响程度与配体选择本身相当。然而，不同类型的配体对钯源的敏感性差异显著：双芳基膦类配体表现出较强的稳定性，不受钯源的影响；而单膦类和某些大体积配体对钯源的敏感性较高；第四类配体则无论使用何种钯源都无明显反应。这些现象可以通过动力学框架来解释，该框架强调了前体在反应条件下的稳定性以及反应过程中的失活途径。在此过程中，我们发现了一种前所未有的、由碱促进的MeNAP型前体分解途径，这解释了原位使用与预先制备的催化剂之间的差异。将研究扩展到Suzuki–Miyaura偶联反应后，也发现了类似的配体依赖性趋势。对于需要原位形成钯催化剂的高通量实验，[Pd(tBu-indenyl)Cl]₂被证明是最可靠的选择，而常用的Pd(OAc)₂和Pd₂(dba)₃则需要谨慎使用。只要采取适当的预防措施来降低其在碱性条件下的不稳定性，MeNAP类前体仍可有效地用于高通量筛选流程。除了催化效率之外，这些发现还对配体筛选研究的可重复性和可比性具有重要意义，因为前体的选择可能会掩盖或放大配体的实际效应。