利用无碱Schotten–Baumann反应和自催化Ullmann型羟基化反应，开发了一种新型的N-(2,6-二甲基苯基)-6-羟基吡啶酰胺的合成路线及分段工艺

《Organic Process Research & Development》：Novel Synthetic Route and Telescoped Process of N-(2,6-Dimethylphenyl)-6-hydroxypicolinamide Employing the Base-Free Schotten–Baumann Reaction and Self-Catalyzed Ullmann-Type Hydroxylation

N-(2,6-二甲基苯基)-6-羟基吡啶甲酰胺（1）作为高效铜配体，用于工业合成药物中间体和精细化学品。创新性三步一锅法合成：酰氯中间体、Schotten–Baumann酰胺化、铜催化羟基化。通过DoE优化条件，开发三代工艺，实现67%成本降低，主要因原子经济性优化、溶剂减少及免中间纯化。

　　

N-(2,6-二甲基苯基)-6-羟基吡啶胺（1）已被证实是一种高效的配体，可用于铜催化的C–N和C–O键形成反应，尤其在药物中间体和精细化学品的工业合成中具有广泛应用。我们报道了一种创新的合成路线，通过三个连续步骤制备1：(i) 肉酰氯中间体的生成，(ii) 通过Schotten–Baumann反应进行酰胺化，以及(iii) 铜催化的羟基化，整个过程在一个集成反应器中完成。通过实验设计（DoE）研究确定了第3步羟基化的最佳反应条件。该工艺经过三代改进后得以实现，并已应用于多公斤级生产，与之前的研究相比，材料成本降低了67%。这一改进主要归功于更高的原子经济性、更低的溶剂消耗量以及省去了中间体的纯化步骤。