酪氨酸激酶抑制剂引起的皮肤毒性的组织病理学和临床特征：通过回顾性队列研究对病理机制的深入理解

《The American Journal of Dermatopathology》：Histopathologic and Clinical Characteristics of Cutaneous Toxicities of Tyrosine Kinase Inhibitors: Insights Into Pathologic Mechanisms From a Retrospective Cohort

不同代际BCR-ABL抑制剂引起的皮肤不良反应（dAEs）形态和机制存在显著差异：伊马替尼多表现为表皮增生和嗜酸性炎症，可能为免疫介导；二代抑制剂以毛囊周围皮疹和附属器受累为主，可能与旁路抑制和炎症相关；波尼替尼则导致慢性表皮病变如鱼鳞病样和皮脂溢性角化病样改变，提示其抑制血管内皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体的作用。研究为个体化用药和优化管理提供依据。

　　

摘要通俗语言总结

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背景：

在使用BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的过程中，皮肤不良事件（dAEs）较为常见，这些事件会影响患者的生活质量及治疗依从性。尽管这类事件普遍存在，但其背后的毒性机制仍不明确。本研究旨在分析不同代TKIs引起的dAEs，以阐明其毒性产生的机制。

方法：

这是一项回顾性队列研究，研究对象为2001至2023年间在纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）、尼洛替尼（nilotinib）、博苏替尼（bosutinib）、泊那替尼（ponatinib）和阿西替尼（asciminib）治疗的患者，这些患者均接受了与TKIs相关的皮肤活检。研究分析了临床和组织病理学特征，并使用Fisher精确检验（结合Freeman–Halton扩展方法）来确定统计学上的显著差异。

结果：

在28名患者中，共出现了32种不同的dAEs：其中32.1%的患者使用的是伊马替尼，57.1%的患者使用的是第二代TKIs，10.7%的患者使用的是泊那替尼。伊马替尼引起的dAEs以丘疹/斑块形态为主（P = 0.02），并伴有棘皮症（P = 0.001）和嗜酸性粒细胞浸润（P = 0.02）。第二代TKIs常导致以毛囊为中心的皮疹，并伴有附属器受累。泊那替尼相关的dAEs则以鱼鳞状（P = 0.002）和 pityriasiform（P = 0.02）形态为主，同时伴有角化过度和纤维化。研究中未发现经活检证实的阿西替尼相关dAEs病例。

结论：

不同代TKIs引起的dAEs的发病机制存在差异，这表明炎症反应和角质形成细胞调节异常的模式各不相同。伊马替尼相关的dAEs表现为表皮增生和嗜酸性粒细胞炎症，提示免疫介导的超敏反应可能是其重要的毒性机制。第二代TKIs引起的dAEs常伴有附属器和血管周围的病变，这可能是由于非靶向抑制作用及促炎机制所致。泊那替尼相关的dAEs则表现为慢性表皮改变，可能与非靶向抑制血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体以及Src家族激酶有关。由于样本量有限（尤其是第三代TKIs相关数据），研究的普遍性受到限制。了解这些差异有助于优化治疗策略，从而提高患者的生活质量并促进治疗的持续进行。

通俗语言总结：本研究调查了在纪念斯隆-凯特琳癌症中心使用BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的患者所出现的皮肤相关副作用（dAEs）。研究人员分析了28名患者的活检样本（共32种不同的dAEs），以了解不同代TKIs对皮肤的影响。伊马替尼与伴有免疫相关炎症的丘疹/斑块皮肤变化有关，而第二代TKIs则常导致以毛囊为中心的皮疹并伴有附属器受累。泊那替尼则会引起鱼鳞状和 pityriasiform 形状的慢性皮肤改变。这些发现表明，不同代TKIs对皮肤的影响存在差异，这可能与不同的炎症和细胞机制有关。了解这些差异有助于改进治疗策略，从而提高患者的生活质量。

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