解析PFAS的免疫毒性：基于天然产物的短链与长链PFAS的比较

《Frontiers in Toxicology》：Decoding PFAS immunotoxicity: a NAMs-based comparison of short vs. long chains

PFAS免疫毒性评估显示，长链（PFOS、PFOA）显著抑制抗体产生及树突状细胞成熟，短链（PFHxS、PFBS等）影响较弱，但超短链TFA的抑制效果与长链相当，而PTFE在女性中呈免疫刺激。研究强调需基于化合物特性而非链长评估风险，支持NAMs整合到监管框架。

　　PFAS（全氟和多氟烷基物质）是一类广泛存在于环境和人类体内的合成化合物，因其独特的化学稳定性而被广泛应用于工业和消费品中。这些化合物在日常生活中的用途包括防火泡沫、防污纺织品、不粘锅涂层等。尽管PFAS具有诸多优点，但它们的持久性和生物累积特性也引发了对健康风险的广泛关注。PFAS的结构通常由碳链和氟原子组成，根据其碳链长度可以分为长链、短链、超短链以及氟聚合物等类型。尽管长链PFAS如PFOS（全氟辛烷磺酸）和PFOA（全氟辛烷羧酸）已被大量研究，并且其对免疫系统的毒性效应已有明确证据，但短链和超短链PFAS由于其较低的生物累积性而被广泛用作长链PFAS的替代品。然而，尽管这些短链PFAS被认为相对安全，它们的免疫毒性效应仍存在不确定性，尤其是在长期或混合暴露的情况下。

在本研究中，科学家们采用了一系列新型替代方法（NAMs），即基于人类细胞的体外模型，来评估不同链长的PFAS对免疫系统的潜在影响。研究主要聚焦于两种关键的免疫功能：抗体（IgG和IgM）的产生以及树突状细胞（DCs）的成熟过程。通过比较不同链长的PFAS对这些免疫参数的影响，研究旨在评估短链PFAS是否真的比长链PFAS更安全，或者是否可能带来类似的免疫风险。此外，研究还特别测试了两种极端的PFAS：超短链的TFA（三氟乙酸）和高分子量的PTFE（聚四氟乙烯），以探讨其对免疫系统的潜在作用。

研究结果表明，长链PFAS如PFOS、PFOA和PFNA在浓度依赖性下显著抑制了抗体的产生，并干扰了树突状细胞的成熟过程。例如，在男性和女性供体的外周血单核细胞（PBMCs）中，PFNA在最高浓度（10 μg/mL）下将IgG的刺激指数（SI）降低至0.58 ± 0.09（p < 0.01），而PFOS则在更低浓度下也表现出显著的抑制作用。这些结果与既往的动物实验和流行病学研究相吻合，表明PFAS对免疫系统的抑制作用是广泛存在的。相比之下，短链PFAS如PFHxS（全氟辛烷磺酸）、PFBS（全氟丁烷磺酸）和PFBA（全氟丁酸）对免疫系统的抑制作用较为有限，仅在较高浓度下显示出中等的免疫调节活性。然而，值得注意的是，TFA在浓度上与PFOS相当，显示出类似的免疫抑制效应，这表明链长并非唯一决定PFAS免疫毒性的因素。

在树突状细胞的成熟方面，长链PFAS如PFOA和PFOS在24小时和72小时的暴露后均显著抑制了CD83、CD86和HLA-DR等成熟标志物的表达。这些细胞标志物在免疫反应中起着关键作用，例如HLA-DR负责将抗原呈递给T细胞，而CD83和CD86则参与T细胞的激活和共刺激信号传递。相比之下，短链PFAS在24小时暴露后对这些标志物的影响较小，但在72小时后仍显示出一定的抑制作用，尤其是在PFHxS和PFHxA中。这提示我们，短链PFAS可能在某些情况下也会影响免疫系统的功能，尽管其效应通常不如长链PFAS显著。

此外，研究还发现性别差异在免疫反应中起着重要作用。在女性供体中，短链PFAS的免疫抑制效应相对不显著，但在某些情况下仍显示出趋势性变化。例如，TFA在女性供体中显著降低了IgM的释放，而PTFE则在女性供体中表现出适度的免疫刺激作用，这与男性供体中的结果形成对比。这些性别差异可能与免疫系统的不同反应机制有关，也可能与PFAS的代谢途径和体内分布有关。

值得注意的是，尽管PTFE通常被认为是一种惰性材料，其在标准使用条件下对生物体的毒性较低，但研究发现其在某些条件下可能表现出免疫刺激特性。这一结果对环境和职业暴露的评估具有重要意义，尤其是在使用PTFE作为材料的工业环境中，其潜在的免疫影响可能被低估。因此，进一步研究PTFE的免疫活性及其对不同人群的影响，将为更全面的健康风险管理提供依据。

研究还强调了使用NAMs在评估PFAS免疫毒性方面的优势。传统的动物实验虽然提供了重要的数据，但其结果可能因物种差异而无法准确反映人类的免疫反应。相比之下，基于人类细胞的体外模型能够更直接地模拟免疫系统的功能，为风险评估提供更具针对性的依据。同时，结合生理药代动力学（PBK）模型，可以更准确地预测PFAS在人体内的分布和暴露水平，从而更好地将体外研究结果转化为实际的健康风险评估。

然而，研究也指出了当前PFAS免疫毒性评估中的一些局限性。例如，研究主要关注单一化合物的急性暴露，而实际环境中PFAS的暴露往往是长期的、低剂量的，并且可能与其他化学物质共同作用。因此，未来的研究应更加关注混合暴露对免疫系统的影响，以及PFAS在体内代谢、转化和再吸收过程中的作用。这些因素可能显著影响PFAS的免疫毒性效应，而目前的体外模型尚未完全涵盖这些复杂的生物过程。

总体而言，本研究的结果支持对PFAS进行化合物特异性评估，而非仅基于碳链长度进行分类。这一结论对于政策制定和环境监管具有重要指导意义，因为许多短链PFAS可能具有与长链PFAS相似甚至更强的免疫毒性潜力。此外，研究还强调了NAMs在免疫毒性评估中的重要性，认为其能够提供更精确、更具针对性的数据，从而帮助监管机构更好地理解和应对PFAS对人类健康的潜在威胁。未来的研究应继续优化这些新型替代方法，并结合其他科学手段，如流行病学数据和PBK模型，以实现更全面的风险评估。