Yes相关蛋白通过调节自噬作用来恢复特应性皮炎的皮肤屏障功能

《Frontiers in Immunology》：Yes-associated protein regulates autophagy to restore skin barrier function in atopic dermatitis

YAP表达降低与特应性皮炎（AD）皮肤屏障功能障碍及自噬抑制相关，过表达YAP可改善屏障功能、减少炎症并促进自噬，为AD治疗提供新靶点。

　　在现代医学研究中，对皮肤屏障功能障碍及相关炎症机制的深入探索，为寻找新的治疗策略提供了重要的科学依据。本研究聚焦于一种名为Yes-associated protein（YAP）的蛋白质，其在特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）中的表达水平变化与皮肤屏障功能和炎症反应之间的关系。AD是一种慢性、复发性、伴有强烈瘙痒的皮肤病，其影响范围广泛，尤其在儿童和成人中较为常见。尽管目前已有多种治疗方法，包括局部使用类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂以及生物制剂等，但这些方法在长期使用中常伴随着副作用，且对部分患者效果有限。因此，寻找能够同时调节免疫失衡和修复皮肤屏障功能的新疗法，成为AD治疗研究的重要方向。

YAP作为Hippo信号通路的重要下游效应因子，参与调控细胞增殖、分化、凋亡以及组织再生等关键过程。近年来，越来越多的研究表明YAP在皮肤健康与疾病中的作用，尤其是在维持表皮结构和功能方面。然而，其在AD中的具体作用机制尚不明确。本研究通过结合临床样本、动物模型和细胞实验，系统分析了YAP表达水平的变化及其对AD病理特征的影响，揭示了YAP在AD中可能发挥的关键作用。

研究结果显示，在AD患者的皮肤病变组织中，YAP的表达水平显著降低，并且与filaggrin（FLG）的表达水平呈正相关。FLG是表皮屏障功能的重要组成部分，其表达减少可能导致皮肤屏障功能受损，使皮肤更容易受到外界刺激物和微生物的侵袭，从而引发炎症反应。在建立的AD小鼠模型中，YAP的过表达能够有效改善皮肤病变，减少炎症反应，增强皮肤屏障功能，具体表现为FLG、involucrin（IVL）和loricrin（LOR）的表达水平上升。相反，YAP的沉默则导致皮肤病变加重，炎症加剧，屏障功能减弱。值得注意的是，当YAP沉默的小鼠接受rapamycin治疗后，其皮肤病变有所缓解，这表明YAP的表达变化可能通过影响自噬（autophagy）过程来调控AD的病理发展。

自噬作为一种细胞内的降解机制，在维持细胞稳态、清除受损蛋白和调控炎症反应中起着重要作用。在AD中，自噬水平的下降被认为是导致皮肤屏障功能障碍的一个核心因素。YAP的表达变化与自噬标志物如LC3-II/I、p62和p-mTOR密切相关。LC3-II/I的表达增加通常表明自噬活动增强，而p62的减少则进一步支持这一观点。此外，p-mTOR的表达水平与自噬活动呈负相关，因此YAP可能通过抑制mTOR信号通路来促进自噬。这些发现表明，YAP在AD的发病机制中可能扮演着双重角色：一方面，它可能通过促进自噬来减轻炎症反应并修复皮肤屏障功能；另一方面，其表达水平的下降可能导致自噬功能受损，从而加剧AD的病理表现。

在细胞实验中，研究者使用了人源的HaCaT细胞作为AD样炎症模型，模拟了AD的免疫环境。结果显示，YAP的过表达能够显著提高细胞的增殖能力，同时减少细胞凋亡，而YAP的沉默则表现出相反的效果。这些细胞实验的结果进一步支持了YAP在调控AD相关细胞行为中的重要作用。此外，当YAP沉默的细胞接受rapamycin处理后，其自噬水平有所恢复，这表明YAP与自噬之间的关系可能受到其他调控因子的影响，如mTOR。通过这些实验，研究者验证了YAP在AD中的作用不仅限于调节自噬，还可能通过影响细胞增殖和凋亡来间接改善皮肤屏障功能。

本研究的发现为AD的治疗提供了新的思路。YAP的表达水平变化与AD的多种病理特征相关，包括皮肤屏障功能的减弱、炎症反应的增强以及自噬功能的下降。因此，通过增强YAP的表达、抑制mTOR信号通路或诱导自噬，可能成为治疗AD的新策略。这些方法不仅可以缓解AD的症状，还可能从根源上改善皮肤屏障功能，从而减少疾病的复发和加重。然而，目前的研究主要基于动物模型和细胞实验，尚未在临床环境中得到充分验证。因此，未来的研究需要进一步探索YAP在人类AD中的具体作用机制，并评估相关干预措施的临床应用前景。

此外，研究还指出YAP在免疫调节中的潜在作用。在AD小鼠模型中，YAP的过表达不仅改善了皮肤屏障功能，还显著降低了Th17细胞的浸润，这可能意味着YAP在调节免疫失衡方面具有重要意义。Th17细胞在AD的发病过程中起着关键作用，其过度激活会导致皮肤炎症反应的加剧。因此，YAP可能通过影响T细胞的分化和活化，从而在AD的免疫调节中发挥重要作用。然而，YAP在不同T细胞亚群中的表达趋势可能存在差异，这提示需要进一步研究YAP在免疫系统中的具体作用机制。

综上所述，本研究揭示了YAP在AD中的关键作用，包括其对皮肤屏障功能、自噬活动以及免疫失衡的调控。这些发现不仅为AD的发病机制提供了新的视角，也为开发针对AD的新治疗策略奠定了基础。然而，由于研究样本数量有限，且主要依赖于动物模型和细胞实验，未来仍需在更大规模的临床研究中验证这些结果，并进一步探索YAP与其他疾病相关通路的相互作用。通过深入理解YAP在AD中的作用机制，有望为AD患者提供更有效、更安全的治疗方案，从而改善其生活质量并减少疾病带来的负担。