综述：揭示慢性乙型肝炎患者的低水平病毒血症：挑战与新的前景

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Unveiling low level viremia in chronic hepatitis B: challenges and new horizons

低水平病毒血症（LLV）是慢性乙型肝炎（CHB）患者长期抗病毒治疗后仍存在的病毒载量异常（12–2000 IU/mL），其机制涉及cccDNA persistence、免疫缺陷及代谢相关脂肪肝疾病（MASLD）的相互作用，LLV与肝纤维化进展、肝癌风险升高显著相关，管理需优化抗病毒方案（如TAF替代）、免疫调节及动态监测。

　　在慢性乙型肝炎（CHB）的临床管理中，低水平病毒血症（LLV）一直是一个备受关注且具有挑战性的研究领域。随着检测技术的不断进步，尤其是高灵敏度的HBV DNA检测方法的普及，越来越多的患者被发现即使在接受长期一线核苷（酸）类似物（NAs）治疗后，仍存在持续或间歇性的低水平病毒血症，其病毒载量通常介于12至2000 IU/mL之间。这一现象的出现不仅对患者的长期预后产生了重要影响，也对当前的抗病毒治疗策略提出了新的要求。因此，深入研究LLV的病理机制、风险因素以及临床管理方法，对于提高CHB治疗效果和推动功能性治愈目标具有重要意义。

LLV的发生机制涉及多个层面的复杂相互作用，包括宿主免疫功能的缺陷、HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在、肝细胞的低增殖状态以及宿主遗传易感性等因素。其中，cccDNA作为HBV在宿主肝细胞中的长期潜伏形式，是病毒持续复制和再激活的关键因素之一。目前，核苷（酸）类似物虽然能够有效抑制HBV的复制，但其作用机制主要针对病毒聚合酶，无法直接清除cccDNA。因此，即使病毒DNA水平被有效控制，cccDNA仍可能在肝细胞核中持续存在，为病毒的再次激活留下隐患。此外，慢性HBV感染会导致宿主免疫系统的功能受损，如T细胞和B细胞的活化能力下降、自然杀伤细胞（NK细胞）和树突状细胞（DC细胞）的功能障碍，以及Th1/Th2免疫反应的失衡。这些免疫功能的改变可能进一步促进cccDNA的持续存在和病毒的低水平复制，从而导致LLV的发生。

值得注意的是，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）在LLV的形成中也扮演着重要角色。一些研究发现，MASLD可能通过影响药物代谢、降低抗病毒药物的生物利用度以及改变肝脏微环境，间接促进HBV的持续存在。例如，脂肪沉积可能干扰肝细胞内核苷类似物的代谢，导致抗病毒效果减弱。此外，脂肪肝患者的肝脏炎症水平较低，这可能使得免疫系统对病毒的清除能力受限，从而增加了LLV的风险。然而，也有研究指出，MASLD可能在某些情况下有助于HBsAg的清除，这可能与代谢紊乱引发的慢性炎症和细胞因子释放有关。因此，MASLD对LLV的影响可能存在个体差异，需要进一步的研究来明确其具体机制。

在临床实践中，LLV的检测和管理成为治疗的重要环节。由于现有检测技术的灵敏度提高，越来越多的患者被发现存在LLV。然而，这一现象的临床意义仍需进一步探讨。一些研究发现，LLV可能与肝纤维化进展、肝细胞癌（HCC）的发生以及终末期肝病的风险增加相关。例如，在一项针对接受NAs治疗超过1年的CHB患者的回顾性研究中，LLV患者的肝纤维化进展风险显著高于实现持续病毒学应答（SVR）的组别。此外，LLV患者的HCC发生率也明显升高，特别是在伴有肝硬化的情况下。因此，对于LLV患者的长期监测和管理显得尤为重要，包括定期检测HBV DNA水平、评估肝功能指标以及结合影像学检查和肝组织活检等手段，以更准确地判断病情进展。

目前，针对LLV的临床管理策略主要包括优化抗病毒治疗方案、加强动态监测以及探索联合治疗的可能性。在抗病毒治疗方面，一些研究建议将治疗方案从传统的一线药物（如恩替卡韦ETV）调整为新一代核苷（酸）类似物（如替诺福韦艾拉酚胺TAF），以提高病毒清除效果。此外，联合使用长效干扰素（Peg-IFN-α）也被认为是一种有前景的治疗选择，因为其不仅能够抑制病毒复制，还可能通过调节免疫系统来增强对cccDNA的清除能力。然而，目前尚无统一的治疗指南，不同机构和专家对于LLV的定义和管理策略存在差异。例如，欧洲肝脏研究协会（EASL）将LLV归因于患者依从性不足或药物吸收不良，而美国肝病研究协会（AASLD）则将其视为一种亚优治疗反应，但未提供具体的干预措施。相比之下，中国指南对LLV给出了更明确的定义，并强调了在排除依从性问题后，通过调整抗病毒方案或联合治疗来应对LLV的重要性。

为了更好地理解和管理LLV，未来的临床研究应更加注重多组学技术的应用，包括病毒基因组测序、宿主基因组分析、单细胞RNA测序、蛋白质组学和代谢组学等。这些技术可以提供更全面的视角，帮助揭示病毒与宿主之间的复杂相互作用网络。例如，通过病毒基因组测序，可以识别LLV患者中是否存在特定的病毒基因突变，从而了解这些突变如何影响病毒的复制能力和免疫逃逸机制。同时，宿主基因组研究可以帮助识别与LLV相关的遗传变异，进而为个性化治疗提供依据。此外，结合单细胞测序技术，可以分析不同免疫细胞亚群在LLV状态下的功能差异，从而发现关键的免疫调节节点，为免疫治疗提供新的思路。

在临床实践中，LLV的管理还需结合患者的具体情况，如病毒载量、免疫状态、肝脏炎症程度以及是否存在合并症（如MASLD）等。例如，对于那些存在低水平病毒血症的患者，可能需要更频繁的HBV DNA检测和HBsAg水平监测，以及时发现病毒活动和调整治疗方案。同时，对于合并MASLD的患者，应考虑其代谢状态对治疗效果的影响，并在治疗过程中加强代谢相关指标的监测，如血脂水平、血糖控制和肝脏硬度测量（LSM）等。此外，个体化治疗策略的制定也应考虑患者的免疫功能、病毒载量变化趋势以及肝脏组织学特征，以实现更精准的疾病管理和治疗效果优化。

综上所述，LLV在慢性乙型肝炎的治疗和管理中具有重要的临床意义。其发生机制涉及病毒复制、宿主免疫调节以及代谢因素的多重影响，而其对患者预后的影响也日益受到重视。尽管目前的抗病毒治疗方案在一定程度上能够控制病毒复制，但要实现功能性治愈仍面临诸多挑战。因此，未来的研究应更加关注LLV的综合管理，包括优化抗病毒治疗策略、加强动态监测以及探索联合治疗和免疫调节的可能性。通过多学科协作和多组学技术的整合，有望进一步揭示LLV的病理机制，并为患者提供更加精准和个性化的治疗方案，从而改善其长期预后和生活质量。