锰通过激活ATM-TBK1磷酸化信号通路来发挥抗病毒作用

《Frontiers in Immunology》：Manganese mediates antiviral effects by driving an ATM -TBK1 phosphorylation signaling pathway

本研究发现锰通过激活ATM激酶促进TBK1磷酸化，增强先天免疫反应，并抑制HIV复制，揭示了ATM-TBK1信号通路在抗病毒免疫中的关键作用。

　　Mn诱导的TBK1磷酸化在抗病毒免疫中的作用

锰（Mn）是一种在生物体内具有多种功能的微量元素，它不仅参与细胞的正常生理活动，如抗肿瘤免疫、细胞发育和骨骼生长等，还在调节先天免疫反应中扮演重要角色。近年来，研究人员发现锰能够通过增强细胞内多种抗病毒因子的表达，提高宿主对病毒的防御能力。这一发现为开发新型抗病毒治疗策略提供了新的思路。然而，锰如何通过特定的信号通路诱导TBK1的磷酸化，以及这一过程在抗病毒免疫中的具体机制，仍然需要进一步研究。

在本研究中，科学家们发现锰能够以剂量依赖性的方式诱导TBK1的磷酸化，这一过程依赖于ATM的存在。ATM通常被认为是一种核内的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其主要功能是响应DNA双链断裂并协调复杂的DNA损伤反应。然而，研究团队首次提出ATM不仅在DNA修复中起作用，还参与了一个依赖锰的TBK1磷酸化途径。为了进一步验证这一假设，研究人员使用了ATM缺陷型细胞，并观察到在这些细胞中，锰诱导的TBK1磷酸化被显著抑制。这表明ATM在锰诱导的TBK1磷酸化过程中起到了关键作用。

研究还发现，锰能够促进ATM在细胞质中的磷酸化，尤其是在Ser1891、Ser1981和Ser2996这三个位点。这些磷酸化事件可能为ATM与TBK1的相互作用提供了必要的条件。在锰处理后，TBK1与ATM的结合逐渐减弱，这可能意味着TBK1在被磷酸化后从ATM复合物中解离，并启动下游的信号传导。这种动态变化表明，ATM和TBK1之间的相互作用具有时间依赖性，且可能在不同的细胞类型中表现出不同的调控模式。

进一步的实验显示，锰不仅能够促进ATM的磷酸化，还能通过这一过程增强TBK1的磷酸化，从而激活一系列抗病毒基因的表达。这些基因包括多种干扰素（IFN）和细胞因子，它们在抑制病毒复制和激活先天免疫反应中起着重要作用。通过使用ATM抑制剂，研究人员发现，部分抗病毒基因的表达受到了抑制，这表明ATM-TBK1通路在抗病毒反应中发挥了一定的作用。然而，其他基因的表达并未受到显著影响，这提示锰可能通过多种机制发挥其抗病毒作用，包括ATM-TBK1依赖和非依赖的途径。

此外，研究还发现，初级细胞如巨噬细胞对锰的反应更为敏感，而永生细胞系则需要更高的锰浓度才能达到类似的抗病毒效果。这一现象可能与初级细胞中ATM和其他先天免疫相关蛋白的基线表达水平较高有关，也可能与细胞中其他协同因子的存在有关。因此，在考虑锰作为抗病毒治疗手段时，需要根据目标细胞类型来优化剂量，以确保其在不同细胞环境下的有效性和安全性。

综上所述，这项研究揭示了锰在激活ATM和TBK1磷酸化通路中的作用，以及这一通路在抗病毒免疫中的重要性。通过深入理解锰如何通过ATM-TBK1信号传导影响宿主细胞的抗病毒反应，科学家们为开发新的抗病毒治疗策略提供了理论基础。这些发现不仅有助于我们理解锰在免疫调节中的作用，也为未来的抗病毒药物研发提供了新的方向。