综述：益生菌代谢物对多囊卵巢综合征女性激素和代谢状况的影响：一项系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Effect of probiotic-derived metabolites on hormonal and metabolic profiles in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis

多囊卵巢综合征（PCOS）患者接受肠道菌群代谢物靶向干预（如益生菌、合成生物、钠丁酸等）可显著改善激素水平（总睾酮降低0.19 ng/mL，LH/FSH比值改善-0.46 SMD）和代谢指标（空腹胰岛素降低2.4 μIU/mL，HOMA-IR下降0.49，HDL-C升高3.2 mg/dL），证据等级中等，但需更大规模多中心研究验证长期效果及生殖结局。

　　多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）是一种常见的内分泌-代谢性疾病，与胰岛素抵抗和雄激素过多密切相关。该病影响着全球约13%的育龄女性，其中一半以上会发展为胰岛素抵抗、血脂异常或2型糖尿病等代谢相关问题。传统治疗手段主要包括二甲双胍、生活方式调整以及某些口服避孕药，然而，这些疗法在临床应用中仍存在局限，例如部分患者对二甲双胍的胃肠道副作用难以耐受，或无法实现预期的治疗效果。因此，寻找新的、更安全有效的治疗策略成为医学界关注的焦点。

近年来，研究者逐渐认识到肠道菌群及其代谢产物在PCOS发病机制中的重要作用。肠道微生物群可以产生多种代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs）、吲哚类化合物和胆汁酸等，这些物质通过不同的生物通路影响内分泌和代谢功能。然而，目前尚缺乏针对这些代谢产物干预的系统性综述，因此本研究旨在评估由益生菌衍生的代谢产物干预对PCOS患者激素和代谢指标的影响，为临床治疗提供新的思路。

本研究遵循PRISMA 2020指南，并基于PROSPERO注册的系统性综述协议（编号CRD42025543210）进行了广泛的文献检索，涵盖了MEDLINE、Embase、Web of Science、Scopus、Cochrane CENTRAL以及两个中文数据库（CNKI和Wanfang Data），检索时间截止到2025年5月，不设语言限制。纳入的17项研究均为随机或准随机对照试验，干预时间不少于8周。研究团队由两名独立评审者进行文献筛选、数据提取和偏倚风险评估（RoB 2），以确保研究质量。所有统计分析均采用随机效应模型进行汇总，并使用GRADE方法评估证据的确定性。

研究结果显示，通过益生菌衍生代谢产物的干预，PCOS患者的多项激素和代谢指标得到了显著改善。具体而言，总睾酮水平平均下降了0.19 ng/mL（95%置信区间为-0.30至-0.08），促黄体生成素/促卵泡生成素（LH/FSH）比值平均降低了0.46个标准差（95%置信区间为-0.66至-0.26），提示卵巢激素合成平衡的改善。空腹胰岛素水平下降了2.4 μIU/mL（95%置信区间为-3.9至-0.9），HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）也有所降低，下降幅度为0.49个单位（95%置信区间为-0.78至-0.19）。此外，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平出现了小幅但显著的上升，增加了3.2 mg/dL（95%置信区间为+0.7至+5.6），表明脂质代谢得到了一定的优化。

在证据确定性方面，胰岛素相关指标的证据等级为中等，而性激素相关指标的证据等级较低，这可能与研究的不精确性和偏倚风险有关。研究还发现，部分试验中测量了代谢产物的浓度变化，结果显示干预组的丁酸、丙酸和吲哚-3-丙酸（IPA）水平分别上升了22±8 μM、11±5 μM和46±14 nM，进一步验证了这些干预措施能够有效提升目标代谢产物的浓度，从而实现其生物功能。

研究的局限性包括样本量较小（中位数为62人）、研究持续时间较短（多在16周以内）以及研究主要集中在特定地区（如伊朗、中国和泰国），这可能影响研究结果的普遍适用性。此外，缺乏对肠道菌群基础状态的测量，可能导致部分研究未能准确反映代谢产物变化对临床结果的实际影响。未来的研究应关注更大规模、多中心的随机对照试验，以提高结果的可靠性，并进一步探讨代谢产物干预对生育能力和心血管疾病风险的具体影响。

从机制角度来看，SCFAs通过激活肠道内分泌L细胞上的G蛋白偶联受体（GPR41和GPR43），促进GLP-1和肽YY的分泌，从而降低餐后胰岛素需求、减轻卵巢颗粒细胞的应激反应，并减少雄激素的生成。丁酸作为SCFAs的一种，还具有组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的作用，能够重新打开编码胰岛素受体底物-2、GLUT-4和抗氧化酶的基因区域，改善胰岛素信号传导，优化卵巢微环境。IPA则通过激活芳烃受体（AhR）和法尼醇X受体（FXR），抑制TLR-4介导的炎症和氧化应激反应，从而发挥其抗炎和抗氧化作用。而次级胆汁酸，如石胆酸和脱氧胆酸，能够增强肝细胞中性激素结合球蛋白（SHBG）的表达，从而减少游离睾酮的浓度，缓解多毛症和卵泡停滞等临床表现。

值得注意的是，研究还发现，不同干预方式的效果存在差异。例如，钠丁酸和多菌种合生元（synbiotics）在改善胰岛素抵抗方面表现尤为突出，而确认丁酸浓度显著上升的试验则显示出更明显的HOMA-IR下降。此外，研究提示，初始丁酸水平较低的患者可能对干预的反应更为敏感，这表明个体化治疗策略的重要性。然而，目前尚无针对丁酸与IPA的直接比较研究，未来需要更多头对头试验来明确不同干预方式的相对优势。

从临床角度来看，益生菌衍生代谢产物的干预似乎具有一定的优势。与传统药物相比，这些干预措施不仅在改善胰岛素抵抗方面表现出与二甲双胍相似的效果，还在降低雄激素水平方面显示出良好的潜力。此外，它们的副作用较少，主要表现为轻微的胃胀，且在10%以下的受试者中出现，这使得它们成为一种更为安全的选择。然而，目前的商业产品在菌群活菌数和代谢产物含量方面存在较大差异，这提示临床医生在选择干预方案时应更加关注产品的实际代谢产物水平，而不仅仅是“益生菌”这一标签。

尽管当前的研究结果令人鼓舞，但仍需进一步验证这些干预措施的长期效果。例如，目前尚无关于其对生育能力（如排卵率和活产率）的直接数据，也没有关于其对心血管疾病风险的长期影响的研究。此外，不同地区饮食模式和基因背景的差异可能会影响干预效果，因此未来研究需要考虑这些因素，并进行更广泛的地理分布分析。同时，药物的剂型和剂量优化也是未来研究的重要方向，例如开发缓释丁酸制剂或耐酸IPA胶囊，以提高肠道代谢产物的生物利用度。

综上所述，益生菌衍生代谢产物的干预为PCOS的治疗提供了新的可能性。它们通过多种机制改善内分泌和代谢功能，具有良好的安全性和一定的临床效果。然而，要将其转化为常规治疗手段，仍需克服诸多挑战，包括提高研究的样本量和持续时间、扩大研究地域范围、明确干预效果与代谢产物浓度之间的剂量-反应关系，以及解决监管和产品标准化问题。未来的研究应聚焦于这些方面，以推动代谢产物干预从实验阶段走向临床实践，为PCOS患者提供更全面、更个性化的治疗选择。