纳他珠单抗和富马酸盐治疗在不同程度上调节多发性硬化症患者的CD4+ T细胞和B细胞亚型，且不会影响持久的COVID-19疫苗免疫反应

《Frontiers in Immunology》：Natalizumab and fumarate treatment differentially modulate CD4+ T cell and B cell subtypes in multiple sclerosis patients without impacting durable COVID-19 vaccine responses

该研究通过纵向观察发现，接受纳塔лизумаб或呋替啶治疗的MS患者，其抗SARS-CoV-2疫苗免疫反应（体液和细胞免疫）与健康人群相当，但存在B/T细胞亚群差异。纳塔лизумаб组B细胞绝对计数显著增加，且Th2细胞在加强针后比例升高；呋替啶组Th1/Th2比值降低。所有治疗组的抗体水平及细胞免疫记忆均持续6个月以上，支持DMTs不影响疫苗保护效果。

　　本研究探讨了接受特定疾病修饰治疗药物治疗多发性硬化症（pwMS）患者在接种新冠疫苗及加强针后，其免疫反应的特性。多发性硬化症是一种由自身免疫反应引起的中枢神经系统（CNS）炎症性疾病，其治疗通常依赖于多种疾病修饰治疗药物（DMTs），这些药物通过不同的机制影响免疫系统的功能。其中，纳他珠单抗（natalizumab）是一种针对α4β1整合素的单克隆抗体，通过阻止其与血管细胞粘附分子1（VCAM-1）的结合，减少淋巴细胞向CNS迁移。而二甲双胍类药物（如二甲双胍和二氧甲基）则通过多种免疫调节机制，包括降低绝对淋巴细胞计数（ALC）以及向更抗炎的Th2介导型免疫反应转变。

研究的背景源于对接受这些药物治疗的pwMS患者在接种新冠疫苗后，其免疫反应的担忧。尽管疫苗在健康人群中能有效诱导强烈的体液和细胞免疫反应，但免疫功能受损的个体，包括接受免疫抑制治疗的pwMS患者，往往表现出较低的疫苗反应，且感染风险较高。因此，本研究旨在通过长期随访，评估这些药物对pwMS患者疫苗后免疫反应的影响，特别是针对新冠刺突蛋白的体液和细胞免疫反应的持续性和强度。

研究方法采用了多种免疫学技术，包括多色珠免疫分析（MBI）用于检测抗刺突蛋白IgG抗体，酶联免疫斑点（ELISpot）用于评估IFNγ和IL-2分泌细胞，以及35色光谱流式细胞术用于分析B细胞和T细胞的表型变化。通过这些方法，研究人员能够详细评估疫苗接种前后以及加强针后的免疫反应情况，并通过降维分析（如UMAP）进一步分析免疫细胞的表型特征。数据处理和统计分析使用了非参数检验方法，如曼-惠特尼检验和克鲁斯卡尔-沃利斯检验，并结合统计功效分析以确保研究结果的可靠性。

研究结果显示，接受纳他珠单抗治疗的pwMS患者在接种疫苗后表现出显著升高的绝对淋巴细胞计数（ALC），这主要归因于循环中CD19+ B细胞数量的增加。相比之下，接受二甲双胍类药物治疗的pwMS患者在接种疫苗后表现出较低的Th1/Th2比例，而纳他珠单抗治疗则表现出与健康对照组相似的Th1/Th2比例。此外，研究还发现，纳他珠单抗治疗的pwMS患者在疫苗接种后6个月内，其抗刺突蛋白IgG水平与健康对照组相似，并且在加强针接种后进一步增强，表明其体液免疫反应具有良好的持久性和强度。

在T细胞反应方面，研究发现，无论是接受纳他珠单抗还是二甲双胍类药物治疗的pwMS患者，其SARS-CoV-2刺突蛋白特异性CD4+ T细胞反应均与健康对照组相似，且在疫苗接种后持续存在至少6个月。值得注意的是，纳他珠单抗治疗的pwMS患者在加强针接种后表现出显著增加的Th2型T细胞反应，而这种反应并未在二甲双胍类药物治疗组中观察到。此外，纳他珠单抗治疗并未影响CD4+或CD8+效应记忆T细胞的反应，表明其对疫苗诱导的T细胞免疫反应具有保护作用。

研究还发现，纳他珠单抗治疗的pwMS患者在循环中表现出更多的记忆B细胞，包括经典记忆B细胞（CD27+ CD38-）和双阴性（DN）B细胞。这些记忆B细胞在疫苗接种后能够维持较强的抗刺突蛋白IgG反应，尽管其比例随时间有所变化，但总体水平仍保持稳定。相比之下，二甲双胍类药物治疗的pwMS患者在疫苗接种后表现出较低的CD4+效应记忆T细胞比例，以及更高的Th2细胞比例，这表明其免疫系统在整体上更倾向于抗炎状态。

研究的讨论部分强调了这些发现的意义。首先，纳他珠单抗治疗的pwMS患者虽然在循环中表现出更多的记忆B细胞，但其体液免疫反应与健康对照组相似，且在加强针接种后进一步增强，表明这种治疗方式并未削弱疫苗诱导的免疫保护。其次，二甲双胍类药物治疗的pwMS患者表现出的抗炎免疫反应，可能与其免疫系统对疫苗的反应方式有关，但并未影响其整体的免疫保护能力。此外，研究还指出，尽管某些T细胞亚群的反应在疫苗接种后有所变化，但这些变化并未显著影响疫苗诱导的免疫反应的强度和持久性。

本研究的一个重要发现是，纳他珠单抗治疗的pwMS患者在加强针接种后表现出显著增加的Th2型T细胞反应，而这一现象在以往的研究中并未被广泛报道。这可能意味着纳他珠单抗对T细胞的调节作用在特定情况下会影响其免疫反应的类型，但不会影响其总体的免疫保护效果。同时，研究还发现，接受纳他珠单抗治疗的pwMS患者在疫苗接种后表现出更多的T细胞辅助功能，这可能与其循环中B细胞数量的增加有关，因为T细胞与B细胞之间的相互作用对于体液免疫反应至关重要。

研究的局限性在于样本数量较少，尤其是在早期疫苗接种后的时间点，以及缺乏加强针后的健康对照组数据。这些限制可能影响研究结果的普遍性，但研究仍然提供了有价值的见解，特别是在探讨纳他珠单抗对T细胞和B细胞亚群的影响方面。此外，研究中还排除了因突破性感染而无法进行进一步分析的患者，这使得研究结果更加聚焦于疫苗接种后的免疫反应，而非自然感染的影响。

综上所述，本研究的结果表明，接受纳他珠单抗或二甲双胍类药物治疗的pwMS患者在接种新冠疫苗及加强针后，其体液和细胞免疫反应均具有良好的持久性和强度，与健康对照组相似。这些发现为临床实践提供了重要的参考，表明这些特定的DMTs不会显著削弱疫苗诱导的免疫保护，从而支持了在新冠疫苗接种过程中继续使用这些药物的合理性。同时，研究也强调了进一步研究的必要性，特别是在探讨Th2型免疫反应的机制及其对疫苗效果的潜在影响方面。