炎症风暴与代谢紊乱：通过C反应蛋白-甘油三酯-血糖指数揭示合并糖尿病和心力衰竭患者的死亡风险异质性

《Frontiers in Endocrinology》：Inflammatory storm and metabolic disorders: unraveling heterogeneity in mortality risk for comorbid diabetes mellitus and heart failure via the C-reactive protein-triglyceride-glucose index

本研究基于江西方域ADHF II队列，通过Boruta算法和Cox回归分析，证实CTI（C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数）是急性失代偿性心力衰竭患者30天死亡率的关键预测因子，尤其在合并糖尿病的亚组中，CTI与死亡率呈非线性关联，阈值效应显著，且代谢-炎症联合作用模式在不同亚组中呈现差异。

　　在当今心血管疾病研究中，急性失代偿性心力衰竭（ADHF）作为一种严重的心血管急症，其疾病进展机制与代谢和炎症失衡密切相关。本研究旨在探讨ADHF患者中合并糖尿病（DM）的个体在30天内的死亡风险异质性，并通过C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（CTI）进行风险评估。CTI是一种新型的炎症与代谢综合评估工具，它结合了C反应蛋白（CRP）和甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数，后者作为胰岛素抵抗（IR）的非侵入性定量指标，已被广泛应用于心力衰竭（HF）的风险分层体系中。研究通过分析Jiangxi-ADHF II队列中的1,051例ADHF患者，系统地验证了CTI在预测短期死亡风险方面的价值，尤其是在合并糖尿病的患者中表现更为突出。

### 研究方法与数据处理

本研究采用了一种全面的特征选择方法——Boruta算法，以识别与ADHF患者30天死亡率显著相关的预测变量。该算法基于随机森林模型，通过将原始特征与随机生成的“阴影特征”进行比较，确定哪些变量在统计上具有重要性。此外，研究还构建了Cox比例风险模型，以评估CTI与死亡率之间的关联，并采用受限三次样条（RCS）方法绘制剂量-反应关系曲线，进一步揭示了CTI与死亡率之间的非线性特征。为了更直观地展示CTI各组成部分（TyG指数和CRP）对死亡率的联合影响，研究还使用了热图进行可视化分析。

在数据收集过程中，研究团队采用双人独立数据录入与盲审验证机制，以确保数据的准确性和完整性。收集的临床数据包括人口学特征（性别、年龄）、生活方式因素（吸烟、饮酒）、心血管合并症（高血压、糖尿病、脑卒中、冠心病）以及纽约心脏协会（NYHA）功能分级、生命体征（血压）和超声心动图参数（左心室射血分数：LVEF）。实验室数据则涵盖肝肾功能指标（如丙氨酸氨基转移酶ALT、天门冬氨酸氨基转移酶AST、肌酐Cr、尿酸UA）和血糖血脂谱（空腹血糖FPG、总胆固醇、甘油三酯TG、低密度脂蛋白胆固醇LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C）。此外，血液细胞分析（如白细胞计数WBC、红细胞计数RBC、血小板计数PLT）也纳入了研究。为了提高分析的可靠性，研究团队还采用了多重插补法（mice包）处理缺失数据，以减少数据缺失对结果的影响。

### 研究结果与分析

在研究中，对1,051例ADHF患者进行了30天的随访，共观察到87例全因死亡事件，死亡率为8.3%。通过Boruta算法和多变量Cox回归分析，CTI被确认为ADHF患者短期死亡率的重要预测因子，尤其是在合并糖尿病的患者中表现尤为显著。进一步的分析表明，CTI的数值越高，死亡风险也越高，其中高CTI组患者的死亡率显著高于低CTI组和中CTI组。CTI的非线性关联在非糖尿病患者中更为明显，其曲线在某个临界点后急剧上升，表明存在明显的阈值效应。而在糖尿病合并患者中，CTI与死亡率之间呈现出线性正相关，说明该群体的死亡风险随CTI值的升高而持续增加。

热图分析揭示了CTI各组成部分（TyG指数和CRP）对死亡率的联合影响。结果显示，当TyG指数处于特定范围内（糖尿病患者为8.25-9.0，非糖尿病患者为7.0-9.0）且CRP水平低于50 mg/L时，死亡风险相对较低。这一发现与慢性疾病的代谢稳态理论相吻合，提示CTI在评估患者风险时具有重要的临床意义。此外，CTI与CRP之间的交互作用进一步放大了死亡风险，特别是在TyG指数超过9且CRP水平逐渐上升的情况下，患者死亡率显著升高。这种联合效应可能源于TyG指数引发的胰岛素抵抗与CRP介导的慢性炎症之间的恶性循环，该循环通过多种机制（如干扰心肌能量代谢、加剧线粒体功能障碍）加重了疾病进展。

在亚组分析中，研究发现非糖尿病ADHF患者中，CTI与死亡率之间的关联存在显著的性别和合并症差异。男性患者的死亡风险显著高于女性，这可能与男性特有的内脏脂肪积累模式以及女性体内雌激素的保护性作用有关。此外，合并高血压或脑卒中的非糖尿病患者也表现出更高的死亡风险，这与这些合并症本身对心脏功能的损害密切相关。然而，在糖尿病合并患者中，CTI对死亡率的影响表现出相对一致的模式，不同亚组之间的差异不显著，说明糖尿病可能在一定程度上掩盖了其他因素对死亡率的影响。

### 临床意义与研究价值

本研究的临床价值在于揭示了CTI在ADHF患者短期死亡率预测中的重要作用，尤其是在合并糖尿病的患者中，CTI的预测能力更为突出。这为临床医生在管理ADHF患者时提供了新的风险分层工具，有助于识别高风险个体并实施精准干预。此外，研究还比较了CTI模型与现有的HF风险评分系统（如ADHERE模型）在预测死亡率方面的性能，结果显示CTI模型的曲线下面积（AUC）为0.73，显著优于ADHERE模型的0.64，进一步证明了其在风险评估中的优越性。

值得注意的是，CTI不仅适用于ADHF患者，其在多种疾病中的应用也得到了广泛验证。例如，在心血管研究中，CTI与冠心病风险呈线性正相关；在脑卒中研究中，CTI与脑卒中风险也表现出显著的正相关；而在肿瘤研究中，CTI与患者90天死亡率之间的关联更为强烈。这些跨领域的研究结果表明，CTI可能是一种具有广泛适用性的生物标志物，能够为多系统疾病的风险评估提供新的视角。

### 研究局限性与未来方向

尽管本研究取得了重要的成果，但仍存在一些局限性。首先，由于研究基于一个区域性的观察队列，其结果的普适性可能受到地域和种族因素的限制，因此需要在更大规模的多中心研究中进行验证。其次，尽管研究已经对多个潜在的混杂因素进行了调整，但仍然可能存在未测量的混杂变量，这些变量可能会影响CTI与死亡率之间的关联估计。第三，研究未对调节代谢的药物（如他汀类药物、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和抗炎药物）对TyG指数和CRP水平的动态影响进行定量分析，这可能导致对真实暴露-结局关系的低估。第四，由于CRP并非HF患者的常规检测项目，研究中排除了大量CRP数据缺失的病例，这可能引入选择偏倚，从而影响结果的代表性。最后，30天的随访时间虽然能够捕捉急性期的死亡事件，但可能无法充分反映代谢功能障碍、炎症反应与长期预后之间的动态关系。因此，未来的研究应考虑延长随访时间，并结合动态预测模型以更全面地评估疾病进展轨迹。

### 结论

综上所述，本研究通过Jiangxi-ADHF II队列验证了CTI在ADHF患者短期死亡率预测中的重要性，并揭示了糖尿病合并对CTI与死亡率之间关系的增强效应。研究还指出，通过控制TyG指数和CRP水平，尤其是在糖尿病合并患者中，可以显著降低短期全因死亡率。这些发现不仅加深了对ADHF疾病机制的理解，也为临床管理提供了新的思路。未来，随着对CTI研究的不断深入，其在心血管疾病风险评估中的应用有望进一步拓展，为实现个体化医疗和精准干预提供有力支持。