基于CD155的嵌合抗原受体T细胞：一种治疗宫颈癌和乳腺癌的有前景的免疫疗法

《Frontiers in Immunology》：CD155-based chimeric antigen receptor T cells: a promising immunotherapy for cervical and breast cancer

CD155靶向CAR-T细胞疗法在宫颈癌和乳腺癌中展现高效抗肿瘤活性及良好安全性，通过优化TIGIT结合域设计降低免疫原性，体外实验显示CD155-CAR T细胞特异性杀伤肿瘤细胞，体内小鼠模型验证其抑制移植瘤生长且无显著器官毒性，联合常规治疗有望突破实体瘤治疗瓶颈。

　　CD155，也被称为脊髓灰质炎病毒受体（PVR），是一种在多种实体瘤中显著高表达的蛋白质，包括胃癌、食管癌和结直肠癌，但在正常组织中的表达则有限或缺失。这种独特的表达模式使得CD155成为癌症免疫治疗中的一个有吸引力的靶点，特别是在宫颈癌和乳腺癌的治疗中。研究表明，CD155在肿瘤细胞上的异常表达与肿瘤的转移能力和较差的预后密切相关。例如，Adhikari等人发现，脑转移相关的成纤维细胞分泌CD155，从而诱导乳腺癌细胞的侵袭性行为。同样，Boissiere-Michot等人的研究也表明，CD155的高表达在高组织学分级的肿瘤中更为常见。此外，Wu等人的研究进一步支持了CD155在宫颈癌中随着病变严重程度增加而逐渐上升的表达趋势。这些发现共同表明，CD155在宫颈癌和乳腺癌中的表达与疾病进展密切相关，为CD155作为治疗靶点提供了坚实的基础。

在宫颈癌和乳腺癌的治疗领域，传统的治疗方法往往面临诸多挑战。这些癌症的异质性使得单一的治疗方案难以适用于所有患者。同时，这些癌症对现有疗法的反应存在显著差异，导致治疗效果不一。因此，开发新的、更具针对性的治疗策略成为迫切需求。基于CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得的显著成效，研究人员开始探索其在实体瘤中的应用。然而，由于实体瘤中缺乏理想的表面抗原，CAR-T细胞疗法在这些癌症中的应用一直受到限制。因此，识别一种在肿瘤细胞中高表达而在正常组织中低表达的抗原成为关键。

CD155的高表达特性使其成为一种潜在的治疗靶点。它不仅在肿瘤细胞中高度表达，而且在正常组织中的表达非常有限，这为CAR-T细胞疗法的特异性提供了保障。此外，CD155与TIGIT的相互作用在免疫抑制过程中起着重要作用，这使得阻断CD155/TIGIT轴成为增强T细胞效应功能的一种有效策略。然而，目前尚未有针对CD155的CAR-T细胞疗法在宫颈癌和乳腺癌中进行过系统的临床研究。因此，本研究旨在评估基于CD155的CAR-T细胞疗法在这些癌症中的有效性和安全性，为未来临床转化提供依据。

为了验证CD155作为治疗靶点的可行性，研究人员首先通过免疫组织化学（IHC）和H-scores分析了CD155在临床宫颈癌和乳腺癌组织中的表达情况。结果显示，CD155在肿瘤组织中的表达显著高于邻近的非肿瘤组织，这表明CD155在这些癌症中具有较高的特异性。此外，CD155的表达水平与肿瘤细胞的增殖能力之间存在正相关，进一步支持其作为治疗靶点的合理性。通过分析患者数据，研究人员发现CD155的高表达与较差的生存率相关，这为CD155作为治疗靶点提供了重要的临床依据。

在体外实验中，研究人员构建了一种基于CD155的CAR-T细胞，该CAR-T细胞由TIGIT的细胞外结构域、4-1BB和CD3ζ信号结构域组成。实验结果显示，这些CAR-T细胞能够有效识别并杀死表达CD155的肿瘤细胞。此外，研究人员还评估了CAR-T细胞对肿瘤细胞增殖的抑制作用，发现CD155的过表达显著促进了肿瘤细胞的生长，而其沉默则抑制了这种增殖行为。这些结果表明，CD155在肿瘤细胞的增殖过程中起着关键作用，因此，针对CD155的CAR-T细胞疗法可能具有显著的治疗潜力。

在体内实验中，研究人员使用了NOD-SCID小鼠模型，模拟宫颈癌和乳腺癌的进展。实验结果显示，CD155-CAR T细胞能够显著抑制肿瘤的生长，并延长小鼠的生存期。与对照组相比，CD155-CAR T细胞治疗的小鼠表现出更好的肿瘤控制效果，同时未观察到明显的毒性反应。此外，通过H&E染色和血清化学分析，研究人员进一步验证了CD155-CAR T细胞的安全性，发现其对主要器官的损伤程度较低，且未引起明显的体重下降或其他不良反应。这些结果表明，基于CD155的CAR-T细胞疗法在治疗宫颈癌和乳腺癌方面不仅具有良好的疗效，而且在安全性方面也表现出色。

为了进一步验证CD155-CAR T细胞在临床环境中的适用性，研究人员还使用了来自宫颈癌和乳腺癌患者的T细胞进行实验。结果显示，这些患者来源的T细胞在CD155-CAR T细胞治疗后表现出与健康供体来源T细胞相似的抗肿瘤活性。这表明，CD155-CAR T细胞疗法不仅适用于实验室环境中的细胞模型，也能够在实际患者中发挥治疗作用。此外，研究人员还评估了CD155-CAR T细胞对不同分子亚型乳腺癌的治疗效果，发现CD155的高表达与淋巴结转移和较差的生存率相关，进一步支持了其作为治疗靶点的临床价值。

尽管CD155-CAR T细胞疗法在实验室和动物模型中表现出良好的疗效和安全性，但其在临床转化过程中仍面临一些挑战。例如，肿瘤微环境的调控机制尚未完全阐明，这可能影响CAR-T细胞的疗效。此外，CAR-T细胞能否有效迁移至肿瘤组织并发挥其杀伤作用，仍然是一个需要进一步研究的问题。因此，未来的研究需要更深入地探索CD155在肿瘤微环境中的作用，并开发更接近临床现实的模型，如患者来源的异种移植（PDX）和人源化小鼠模型，以更全面地评估CD155-CAR T细胞疗法的潜力。

总的来说，本研究的结果表明，CD155在宫颈癌和乳腺癌中的表达具有高度的特异性，并且其表达水平与肿瘤细胞的增殖能力和患者生存率密切相关。基于CD155的CAR-T细胞疗法不仅在体外实验中表现出良好的抗肿瘤活性，而且在体内实验中也显示出显著的疗效和安全性。这些发现为CD155作为治疗靶点提供了有力的支持，并为未来的临床研究和应用奠定了基础。然而，为了确保其在临床环境中的成功应用，还需要进一步的研究来克服现有挑战，例如肿瘤微环境的调控和CAR-T细胞的迁移能力。此外，开发更符合临床需求的模型，如PDX和人源化小鼠模型，将有助于更准确地评估CD155-CAR T细胞疗法的疗效和安全性。