综述：心室重塑和心力衰竭中的巨噬细胞：炎症与修复的调控者

《Frontiers in Immunology》：Macrophages in ventricular remodeling and heart failure: orchestrators of inflammation and repair

心脏巨噬细胞的起源、功能异质性和在左/右室疾病中的不同作用机制，以及靶向巨噬细胞的单细胞技术和纳米递送系统等治疗策略。

　　心力衰竭是一种复杂的临床综合征，主要由心脏结构或功能异常引发，导致心室充盈或射血功能受损，从而引发呼吸困难、疲劳和液体潴留等症状。全球范围内，心力衰竭已成为重要的健康负担，影响超过6400万人，其患病率因人口老龄化和急性心血管事件生存率的提高而持续上升。尽管在药物治疗和器械治疗方面取得了显著进展，但心力衰竭患者的住院率和死亡率仍然较高。心室重构是心力衰竭发展和预后的重要决定因素，通常由心肌细胞死亡或压力负荷增加等刺激引发，表现为炎症激活、细胞外基质（ECM）调控失衡和纤维化进展，最终导致心室扩张、功能下降和不良预后。

在心力衰竭的病理过程中，免疫细胞起着关键作用，尤其是巨噬细胞。巨噬细胞不仅参与炎症反应，还在纤维化、组织修复和心室重构中发挥调节作用。心脏巨噬细胞的来源和功能多样性是其在心脏疾病中扮演多重角色的重要基础。根据发育路径的不同，心脏巨噬细胞可以分为驻留型和单核细胞来源型。驻留型巨噬细胞起源于胚胎前体，它们在心脏发育过程中定居并持续存在，而单核细胞来源型则由骨髓中的单核细胞在炎症、缺血或机械负荷增加时招募进入心肌组织。这两种类型的巨噬细胞在功能上存在显著差异，驻留型通常具有抗炎和修复功能，而单核细胞来源型则更倾向于促炎和纤维化。

心脏巨噬细胞的功能受到多种局部信号的影响，包括缺血、压力负荷和代谢应激等。这些信号在左心室和右心室之间存在显著差异，导致不同心室的巨噬细胞表现出独特的免疫特征。例如，在左心室，缺血或压力负荷会引发巨噬细胞的促炎反应，而在右心室，尤其是在肺动脉高压等病理条件下，巨噬细胞则表现出不同的激活模式和功能特性。这种心脏不同部位的巨噬细胞异质性为理解心室重构的机制提供了新的视角，也揭示了为什么右心室的炎症和纤维化进展与左心室存在差异。

巨噬细胞与心脏其他细胞类型的相互作用在心室重构中同样至关重要。这些细胞与成纤维细胞、心肌细胞、内皮细胞和淋巴细胞之间存在复杂的信号网络，共同塑造心肌的免疫环境和结构完整性。在心肌梗死（MI）模型中，巨噬细胞通过释放促纤维化因子如TGF-β1、IL-1β和TNF-α，促进成纤维细胞的激活和转化，进而导致胶原沉积和心室重构。在修复阶段，巨噬细胞则通过分泌IL-10、TGF-β和Spp1等因子，促进组织修复和瘢痕成熟。此外，巨噬细胞还通过吞噬凋亡细胞和调控线粒体稳态，维持心肌细胞的正常功能和生存。

在压力负荷模型中，如横主动脉缩窄（TAC），巨噬细胞的招募和分化对心脏的重塑具有深远影响。早期阶段，CD72+ CCR2+单核细胞被招募并分化为促炎型巨噬细胞，而后期则逐渐转变为具有修复功能的Trem2+、Spp1+等亚群。在右心室，肺动脉高压（PAH）等疾病会引发独特的巨噬细胞行为，例如NLRP3炎症小体的激活和IL-1β的释放，这些机制在左心室中则相对较少被观察到。此外，右心室的巨噬细胞还可能通过调节氧化应激和维持血管适应性，发挥保护作用。

巨噬细胞与内皮细胞的相互作用在心脏损伤和修复过程中也扮演重要角色。内皮细胞不仅作为炎症反应的传感器，还通过分泌趋化因子如CCL2，促进巨噬细胞的招募。同时，巨噬细胞分泌的促血管生成因子如VEGF和IL-4、IL-6，有助于内皮细胞的管状形成和新生血管的生成。在修复阶段，巨噬细胞还通过分泌TGF-β，促进内皮细胞的存活和血管稳定性。然而，如果炎症信号持续存在或氧化应激未被有效控制，内皮细胞可能功能受损，导致毛细血管减少和组织灌注障碍，特别是在右心室中更为明显。

巨噬细胞与T细胞、树突状细胞（DCs）和肥大细胞等其他免疫细胞的相互作用同样值得关注。在正常心脏中，驻留型巨噬细胞主导免疫环境，而其他免疫细胞如DCs、B细胞、调节性T细胞（Tregs）和肥大细胞则在损伤时才显著增加。Tregs通过分泌IL-10等抗炎因子，调节巨噬细胞的极化状态，促进修复和抑制炎症。同时，巨噬细胞与T细胞之间的信号交流可能影响心室重构的方向，例如Th1/Th17偏倚信号可能促进促炎型巨噬细胞的激活和纤维化，而Treg衍生的因子则可能推动修复性程序。

近年来，针对巨噬细胞的治疗策略取得了显著进展。药物干预方面，研究者尝试通过调控关键信号通路如CCR2、IL-10、STAT3和代谢途径，改变巨噬细胞的极化状态和功能。例如，IL-34通过NF-κB通路促进巨噬细胞的浸润和促炎极化，而抑制这一通路可能有助于减轻缺血再灌注损伤。此外，IL-10和IL-4等抗炎因子的使用可以促进巨噬细胞向修复性M2型极化，从而改善心肌修复和功能恢复。

细胞或基因工程策略也在探索中。例如，通过移植修复型巨噬细胞或使用CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞）平台，可以靶向特定的病理性巨噬细胞亚群，如FAP+的成纤维细胞，从而减少纤维化并改善心脏功能。调节T细胞的策略同样显示出潜力，如通过系统性给予外源性Tregs，可以减少促炎型巨噬细胞的数量并促进其向修复性表型转化。此外，利用微RNA调控技术，如抑制miR-21-3p，可以间接调控巨噬细胞的代谢和炎症反应，为治疗提供新的思路。

纳米颗粒技术为巨噬细胞靶向治疗提供了新的工具。例如，通过功能化纳米颗粒（如Que@MOF/Man）可以将药物如槲皮素定向递送至炎症部位，促进巨噬细胞向修复性M2型极化，从而改善心肌细胞的存活和功能。此外，利用巨噬细胞来源的外泌体（EVs）携带修复性因子如胸腺素β4（Tβ4），可以实现更精准的治疗效果。这些技术不仅提高了治疗的靶向性和效率，还为心脏修复提供了新的可能。

尽管上述策略在动物模型中显示出一定的疗效，但将这些疗法转化为临床应用仍面临诸多挑战。例如，如何确保细胞或纳米颗粒在体内具有足够的靶向性和稳定性，如何避免免疫排斥反应，以及如何在不抑制修复性巨噬细胞的前提下有效控制病理性巨噬细胞的活性。此外，不同心室的巨噬细胞特性差异，使得针对左心室的疗法可能对右心室无效，因此需要进一步研究右心室特异性的巨噬细胞行为和调控机制。

未来，随着单细胞和空间转录组学技术的发展，我们能够更全面地解析心脏巨噬细胞的异质性和功能特性。这些技术不仅揭示了不同心室中巨噬细胞的时空动态，还为开发更精准的免疫治疗策略提供了依据。通过整合多组学数据和机器学习算法，可以进一步识别具有治疗潜力的巨噬细胞亚群，并预测其对不同病理条件的反应。这些研究将有助于设计针对心力衰竭的免疫调节疗法，从而在维持心脏免疫功能的同时，有效防止不良的结构和功能改变。

综上所述，心脏巨噬细胞在心室重构和心力衰竭的进程中扮演着关键角色。它们的多样性不仅源于不同的发育来源，还受到局部环境和信号通路的调控。理解巨噬细胞与心脏其他细胞类型的复杂相互作用，以及不同心室中的特异性反应，对于开发有效的免疫治疗策略至关重要。未来的研究应更加关注右心室巨噬细胞的独特行为，并结合新兴技术，如单细胞测序、空间转录组学和人工智能，推动心脏免疫治疗的精准化和个性化。这些努力将为心力衰竭的治疗提供新的方向和希望，最终改善患者的预后和生活质量。