综述：趋化因子在炎症消退中的作用：关键角色及治疗调节的靶点

《Frontiers in Immunology》：Chemokines in the resolution of inflammation: key players and targets for therapeutic modulation

1. 炎症消退是受化学因子系统调控的主动过程，涉及清除促炎介质、中性粒细胞反向迁移、巨噬细胞极化（M2型）及调节性T细胞（Tregs）招募等机制，同时通过酶解（如MMPs、DPP4/CD26）、假受体（ACKR）及中性粒细胞胞外陷阱（NETs）等途径调控化学因子活性，最终促进组织修复和免疫平衡。

　　炎症的解决是一个高度协调的过程，其核心目标是恢复组织的稳态。这个过程并非炎症的被动终止，而是通过一系列动态的细胞和分子机制，将原本的促炎状态转变为有利于修复的环境。有效的炎症解决需要终止炎症信号的传播、清除促炎免疫细胞及其产生的细胞碎片，并启动组织修复路径。如果炎症解决失败，可能会导致慢性炎症、纤维化或自身免疫等病理状态。因此，理解炎症解决的机制对于开发新的治疗策略，特别是针对炎症和自身免疫性疾病的治疗具有重要意义。

在炎症解决过程中，化学趋化因子（chemokines）的作用不容忽视。化学趋化因子传统上被认为是引导白细胞迁移和定位的关键分子，但在炎症解决阶段，它们也发挥着至关重要的调控作用。这些趋化因子通过多种互补机制参与炎症的解决，包括减少促炎趋化因子的产生、促进抗炎性免疫细胞的募集和极化、诱导组织修复和疾病恢复。此外，调节趋化因子与受体的相互作用、增强促炎性趋化因子的活性，或者阻断有害的趋化因子信号通路，都可能是治疗过度炎症或慢性炎症疾病的有效策略。值得注意的是，趋化因子与糖胺聚糖（GAGs）的相互作用，以及趋化因子修饰酶的调控，也可能成为未来研究的重点。

化学趋化因子是一类相对较小的分泌性蛋白质，它们通过G蛋白偶联受体（GPCRs）传递信号，并在结构上具有四个保守的半胱氨酸残基。它们的主要功能是诱导和引导细胞的定向迁移，尤其是白细胞。同时，趋化因子还能激活整合素并启动靶细胞的效应功能，例如多形核细胞释放颗粒或影响细胞存活。因此，趋化因子在炎症中起着重要作用，但某些趋化因子也在维持组织稳态、促进血管生成和胚胎发育中发挥作用。根据N端半胱氨酸残基的位置，趋化因子可以分为四个亚家族：CC趋化因子具有两个相邻的N端半胱氨酸，CXC趋化因子则在两个第一个半胱氨酸之间有一个氨基酸，CX3C趋化因子有三个氨基酸，而C趋化因子仅有一个通常保守的N端半胱氨酸。CXC趋化因子还可以进一步细分为具有ECL（谷氨酸-亮氨酸-精氨酸）序列的ELR+趋化因子和缺乏该序列的ELR-趋化因子。ELR+趋化因子主要与中性粒细胞的招募有关，并通过CXCR1和/或CXCR2受体发挥作用。

除了GPCRs，趋化因子还能与非典型趋化因子受体（ACKRs）以及糖胺聚糖（GAGs）结合。ACKRs是一类结构上与经典趋化因子受体相似但功能上具有差异的受体，它们能够内化趋化因子而不触发G蛋白依赖的信号通路。ACKRs在调节趋化因子可用性方面起着重要作用，例如通过内化和降解趋化因子来减少其生物活性。这种机制在炎症解决中尤为关键，因为它可以限制炎症信号的传播并促进恢复过程。此外，趋化因子还能与GAGs相互作用，这种相互作用在趋化因子的局部保留和信号传导中具有重要意义。GAGs不仅能够稳定趋化因子的结构，还能影响其与GPCRs的结合效率，从而调控免疫细胞的迁移和激活。

趋化因子在炎症解决中的作用主要体现在它们对促炎性细胞的清除和对抗炎性细胞的招募。例如，在炎症后期，趋化因子的水平可能在血液中增加，从而形成一个与炎症部位相反的梯度，引导中性粒细胞返回血液循环。这一过程被称为“逆向迁移”（reverse migration），对于防止局部组织损伤至关重要。同时，趋化因子还能促进巨噬细胞的极化，使其从促炎的M1表型向抗炎的M2表型转变，从而增强组织修复能力。此外，趋化因子在调节组织修复过程中还涉及到其他细胞类型，如调节性T细胞（Tregs）、先天性淋巴细胞（ILCs）和间质细胞等，这些细胞能够分泌抗炎性细胞因子，如IL-10和TGF-β，并直接与免疫细胞相互作用以抑制其活性。

趋化因子的降解和失活是炎症解决的另一重要机制。多种酶可以催化趋化因子的结构修饰，包括金属蛋白酶（MMPs）、二肽基肽酶IV（DPP4/CD26）和氨基肽酶等。这些酶通过特异性切割趋化因子，可以使其失去活性或改变其受体特异性，从而降低其促炎作用。例如，巨噬细胞分泌的MMP-12可以切割CXC趋化因子，使其失去招募中性粒细胞的能力，从而促进炎症的解决。同样，DPP4/CD26能够去除趋化因子的N端两个氨基酸，从而影响其活性，如CCL5在被DPP4/CD26切割后可能成为特异性CCR5激动剂，而其他趋化因子如CXCL10和CXCL11则可能被失活。此外，中性粒细胞释放的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）也能够捕获并降解趋化因子和细胞因子，从而减少其生物可用性，促进炎症的缓解。

趋化因子在炎症解决中的作用不仅限于它们的降解和失活，还包括它们在免疫调节中的直接参与。例如，CCL22已被证明能够诱导肿瘤相关巨噬细胞向M2表型极化，从而促进肿瘤的进展。然而，在某些情况下，趋化因子也可能通过与免疫细胞的相互作用来抑制炎症，如CXCL12通过与CXCR4结合，能够促进内皮细胞的迁移和血管生成，从而支持组织修复。此外，趋化因子在调节干细胞的迁移和组织再生中也扮演着重要角色，例如CXCL12在维持造血干细胞在骨髓微环境中的稳态中起关键作用，而其在炎症解决中的作用则通过促进干细胞动员和血管再生来实现。

化学趋化因子的调节不仅限于它们的活性，还涉及其与GAGs的相互作用。GAGs能够保留趋化因子在内皮细胞上，并将其呈现给循环中的免疫细胞，从而促进趋化因子与受体的结合。然而，在某些情况下，趋化因子与GAGs的结合可能会限制其活性，从而影响免疫细胞的迁移。例如，一些研究发现，趋化因子的GAG结合能力可能在炎症解决中起到重要作用，因为它可以减少趋化因子的生物可用性，从而降低免疫细胞的招募。因此，针对趋化因子与GAGs相互作用的调节策略，可能为治疗炎症性疾病提供新的思路。

在临床应用方面，化学趋化因子及其受体已成为多种疾病的治疗靶点。例如，针对CCR4和CXCR4的单克隆抗体已被批准用于治疗某些类型的癌症，并且在自身免疫疾病和感染性疾病中也显示出潜在的治疗价值。此外，一些趋化因子修饰酶的抑制剂，如DPP4/CD26的抑制剂，可能通过延长趋化因子的半衰期来增强其促炎或促修复作用。同时，针对趋化因子与GAGs结合的肽类分子，也被研究用于减少免疫细胞的招募，从而控制炎症反应。

未来的研究方向应更加关注趋化因子在炎症解决中的具体作用机制，以及如何通过精确调控趋化因子的活性和可用性来实现炎症的平衡。例如，研究趋化因子在不同组织和疾病模型中的作用，可能有助于开发更有效的治疗策略。此外，探索趋化因子与其他分子（如细胞因子和生长因子）之间的相互作用，以及这些相互作用如何影响炎症的解决和组织修复，也将是未来的重要课题。随着单细胞和空间转录组学技术的发展，我们可以更精确地识别与炎症解决相关的趋化因子信号特征，从而为治疗策略的优化提供依据。

总之，化学趋化因子在炎症解决中起着至关重要的作用，它们不仅通过减少促炎信号和促进抗炎细胞的招募来实现炎症的缓解，还通过调节组织修复和再生过程来恢复组织稳态。因此，深入研究趋化因子的多种功能及其在炎症解决中的具体机制，对于开发新的治疗策略具有重要意义。未来的治疗方向可能包括针对特定趋化因子路径的调控，以实现炎症的平衡和组织修复的促进。通过更全面地理解趋化因子的作用，我们可以为治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病提供更加精准和有效的解决方案。