综述：嵌合抗原受体T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤中的疗效与安全性：一项基于系统评价和荟萃分析的综述

《Frontiers in Immunology》：Efficacy and safety of chimeric antigen receptor T-cell in the treatment of hematologic malignancy: an umbrella review of systematic review and meta-analysis

CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中显示显著疗效，尤其在复发/难治性B细胞白血病（ALL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，CD19靶向疗法效果最优，但需权衡严重不良反应如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。联合疗法如CAR-T与造血干细胞移植（HSCT）可提升完全缓解率（CRR）至90%以上，但增加严重毒性风险。研究指出，AXI-CEL相比TISA-CEL在ORR、CRR和PFS上更优，但后者因41BB共刺激域可能具有更长的持久性。中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）中，单独CAR-T疗效有限，需结合HSCT。方法上采用系统综述 umbrella review，纳入39项高质量元分析，通过AMSTAR和GRADE评估方法学及证据质量。异质性分析表明地理、人口学特征和治疗参数是主要变异性来源。未来需优化共刺激域设计、剂量方案及精准生物标志物筛选。

　　CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中的应用已经成为现代肿瘤治疗领域的重要进展。这项伞状综述通过对多个系统综述和荟萃分析的整合，旨在全面评估CAR-T疗法在不同血液肿瘤中的疗效与安全性，识别关键的安全问题，并为临床实践提供基于证据的建议。血液系统恶性肿瘤，如白血病和淋巴瘤，对全球健康构成了重大威胁。传统治疗手段如化疗虽然广泛应用，但伴随着显著的副作用和药物耐受性问题，因此，探索更有效的治疗策略显得尤为迫切。CAR-T疗法作为一种新型的免疫治疗方法，通过基因工程改造T细胞，使其能够特异性识别并攻击肿瘤细胞，从而显著提升了某些难治性B细胞恶性肿瘤的治疗效果。然而，尽管CAR-T疗法在部分肿瘤类型中表现出色，其在安全性和疗效上的差异仍需进一步研究，尤其是在不同患者群体和肿瘤亚型中的表现。

CAR-T疗法的核心在于其靶向性，即通过引入特定的抗原受体，使T细胞能够识别并摧毁肿瘤细胞。目前，CD19是CAR-T疗法中最常见的靶点之一，因其在B细胞恶性肿瘤中的高表达而成为理想的选择。研究表明，CD19靶向的CAR-T疗法在治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）时，显示出较高的疗效，特别是在复发或难治性病例中。然而，对于中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）这类特殊的肿瘤类型，CAR-T单药治疗的疗效则相对有限，这可能与血脑屏障的存在有关，使得CAR-T细胞难以有效渗透到中枢神经系统中。因此，结合自体干细胞移植（ASCT）等其他治疗手段可能有助于提高CNSL患者的治疗效果。

在CAR-T疗法的应用过程中，安全性问题同样值得关注。常见的不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这些反应在不同程度上影响了患者的治疗体验和预后。研究发现，Axi-cel相较于Tisa-cel，具有更高的ICANS和中性粒细胞减少风险，这可能与其CD28共刺激结构域有关，该结构域增强了T细胞的激活和扩增，从而提高了短期疗效，但同时也增加了毒性反应的发生率。此外，一些研究指出，CAR-T联合治疗，如与自体干细胞移植结合，虽然能够提高完全缓解率，但同时也增加了严重不良事件的发生率，包括CRS和神经毒性等。这表明，在优化CAR-T疗效的同时，必须对安全性进行深入探讨，以找到最佳的治疗平衡点。

CAR-T疗法的疗效和安全性不仅受到治疗策略的影响，还与患者个体差异密切相关。不同患者群体的年龄、性别、种族以及肿瘤的分子特征，都会对CAR-T的治疗效果产生影响。因此，识别和利用预测性生物标志物，以实现个体化治疗，成为未来研究的重要方向。同时，优化CAR-T的构建方式，例如调整共刺激结构域、改进预处理方案，以及探索新的治疗组合，都是提升CAR-T疗效和减少不良反应的关键措施。

在研究方法上，本综述采用了严格的系统综述和荟萃分析方法，确保了研究结果的可靠性。通过对PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane数据库的系统检索，收集了截至2024年5月的大量文献，并对这些文献进行了筛选和质量评估。采用AMSTAR工具评估系统综述和荟萃分析的方法学质量，同时利用GRADE系统对各项结局的证据质量进行分类。这一过程确保了综述结果的科学性和严谨性，同时也揭示了当前研究中存在的某些局限性，例如研究间的异质性、样本量不足以及地理分布不均等问题。这些问题可能导致某些结论的不确定性，进而影响临床决策的制定。

研究发现，尽管CAR-T疗法在ALL和DLBCL中表现出良好的疗效，但在CNSL中的效果并不理想，特别是在单药治疗的情况下。然而，当CAR-T与ASCT联合使用时，可以显著改善CNSL患者的预后，这可能是因为ASCT有助于重建患者的免疫系统，从而增强CAR-T细胞的疗效。然而，这种联合治疗策略也伴随着更高的不良反应发生率，提示在临床实践中需要更加谨慎地评估患者的适应症和风险因素。此外，研究还发现，不同的CAR-T构建方式（如CD19、CD22等）在疗效和安全性方面存在显著差异，这提示未来的CAR-T研究应更加关注这些结构域的优化，以提高治疗效果并降低毒性风险。

在研究中，还观察到了明显的异质性，这主要源于研究设计、患者特征、样本量以及随访时间的差异。这种异质性不仅影响了治疗效果的评估，也使得不同研究之间的比较变得复杂。因此，未来的研究需要更加标准化的治疗方案和评估指标，以减少异质性带来的干扰。此外，发表偏倚在某些比较中也有所体现，例如在Axi-cel与Tisa-cel的比较中，观察到较高级别的CRS发生率可能受到研究选择偏倚的影响。这些发现强调了在进行CAR-T疗效和安全性评估时，需要更加全面和系统的方法，以确保结果的客观性。

尽管当前CAR-T疗法在某些血液肿瘤中展现出良好的疗效，但其在不同患者群体中的表现仍存在显著差异。例如，某些研究发现，淋巴细胞耗竭方案（如环磷酰胺/氟达拉滨）对CAR-T疗效的影响有限，这可能意味着传统的预处理方案并不总是最有效的。此外，病毒载体的选择（如逆转录病毒和慢病毒）对CAR-T的早期疗效和安全性影响不大，但可能对长期疗效和毒性管理产生一定影响。因此，未来的研究应更加关注这些因素的优化，以提高CAR-T疗法的整体疗效和安全性。

在CAR-T疗法的未来发展方面，优化治疗方案、识别预测性生物标志物以及改进预处理和联合治疗策略是关键方向。通过多中心、大规模的临床试验，可以更准确地评估CAR-T在不同人群中的疗效和安全性，同时减少研究间的异质性。此外，随着基因组学和多组学技术的发展，未来CAR-T疗法的个体化和精准化将成为可能，从而更好地满足不同患者的需求。这些进展不仅有助于提高治疗效果，也将有助于减少不良反应的发生率，提升患者的生活质量和生存率。

综上所述，CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中的应用已经取得了显著进展，特别是在ALL和DLBCL的治疗中。然而，其在CNSL中的效果仍需进一步研究，同时安全性问题仍然是制约其广泛应用的重要因素。未来的研究应更加注重治疗策略的优化、生物标志物的识别以及多中心、大规模临床试验的开展，以推动CAR-T疗法在临床实践中的进一步应用和发展。通过这些努力，有望实现CAR-T疗法在更多血液肿瘤类型中的突破，为患者提供更安全、有效的治疗选择。