综述：在可切除的胃癌和胃食管交界癌患者中，将免疫疗法添加到围手术期化疗中：一项针对2/3期试验的荟萃分析

《Frontiers in Immunology》：Addition of immunotherapy to perioperative chemotherapy for resectable gastric and gastroesophageal junction cancer: a meta-analysis of phase 2/3 trials

胃癌/胃食管结合部癌免疫检查点抑制剂联合围手术期化疗的疗效与安全性：Meta分析显示联合治疗显著提高病理完全缓解率（pCR 2.80）、无事件生存率（EFS 0.76）和总体生存率（OS 0.78），但增加免疫相关副作用风险。

　　近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）与围术期化疗（CT）的结合已成为可切除胃癌或胃食管交界（G/GEJ）癌症临床研究的重要方向。尽管这一组合疗法在晚期和转移性G/GEJ癌症中已经展现出显著的治疗效果，但在可切除癌症的早期应用仍处于探索阶段。不同阶段的临床试验结果存在差异，引发学界广泛关注。为了更全面地评估这一联合治疗方案在围术期的疗效与安全性，研究人员进行了一项系统性综述与荟萃分析，纳入了四项随机II期和III期试验，共计2,358名患者，以探讨免疫治疗在围术期联合化疗的临床价值。

胃癌和胃食管交界部癌症在全球范围内是重要的公共卫生问题，其发病率和死亡率均较高。尽管手术技术不断进步，围术期管理也日趋完善，但对局部晚期患者的预后仍然不乐观，即使接受了根治性手术，仍有相当比例的患者在术后出现复发。因此，多学科综合治疗策略，尤其是围术期化疗，已被确立为提高患者生存率的关键手段。多项经典研究，如MAGIC和FLOT4试验，已经证明围术期化疗可以显著提高R0切除率（即无残留肿瘤的手术切除），并改善患者的总体生存率（OS）。然而，这些研究的长期疗效仍不尽如人意，5年生存率通常未能突破50%的阈值，这促使医学界不断探索新的治疗手段。

随着免疫治疗的快速发展，免疫检查点抑制剂在晚期G/GEJ癌症中的应用已取得显著进展。例如，CheckMate 649、KEYNOTE-859和GEMSTONE-303等III期试验显示，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗可以显著延长患者的生存期，成为新的治疗标准。基于这一成功经验，研究者开始关注将免疫治疗引入可切除癌症的治疗早期阶段，希望通过免疫治疗的加入，诱导更深层次的病理反应，清除微转移病灶，从而提高治愈率。多项II期和III期试验已对这一策略进行了初步评估，结果显示，免疫治疗与化疗的联合应用在某些情况下能够显著提升病理完全缓解（pCR）率、事件无进展生存期（EFS）和总体生存率（OS），但同时伴随着一定的免疫相关不良反应（irAEs）风险。

在本次荟萃分析中，研究人员对四项随机II期和III期试验进行了系统回顾，包括一项II期试验（NEOSUMMIT-01）、一项II期/III期试验（DANTE）以及两项III期试验（KEYNOTE-585和MATTERHORN）。这些试验涉及的患者总数为2,358例，其中1,176例接受了免疫治疗联合化疗，而1,182例则仅接受化疗。研究结果显示，免疫治疗的加入显著提高了pCR率（相对风险比RR为2.80，95%置信区间CI为1.68–4.67），但并未显著提高R0切除率（RR为1.02，CI为0.99–1.05）。对于生存指标，免疫治疗联合化疗组在EFS（相对风险比HR为0.76，CI为0.67–0.87）和OS（HR为0.78，CI为0.61–0.99）方面均表现出积极影响，尽管OS数据尚不成熟，仍显示出一定的生存获益趋势。然而，这种联合治疗并未显著增加总体的3–5级治疗相关不良事件（AEs）发生率，但与3–5级免疫相关不良事件和严重不良事件的风险显著上升相关，分别达到RR为2.88（CI为1.95–4.24）和1.14（CI为1.01–1.28）。这表明，虽然免疫治疗的加入在疗效方面带来了明显提升，但在安全性方面需要更加谨慎的管理。

值得注意的是，不同试验中不良事件的分布存在一定的差异。在所有等级的治疗相关不良事件中，恶心、腹泻和中性粒细胞减少是最常见的，其发生率在免疫治疗联合化疗组和单独化疗组之间差异不大。然而，免疫相关不良事件的类型则有所不同，主要表现为口腔黏膜炎、皮疹、瘙痒、甲状腺功能减退以及结肠炎等，这些不良反应通常与免疫检查点抑制剂的使用相关。尽管这些不良反应的发生率相对较高，但大多数属于可管理的轻度至中度事件，未显著增加手术延迟或术后并发症的风险。因此，免疫治疗在围术期的应用不仅不会增加手术难度，反而有助于提高治疗的综合效果。

为了进一步探索这一治疗策略的适用范围，研究人员还进行了多个亚组分析，以评估不同患者群体对免疫治疗联合化疗的反应差异。例如，年龄分层分析显示，免疫治疗联合化疗对年轻患者（<65岁）的EFS有显著改善，而对65岁及以上患者则未显示出类似优势。性别分析表明，男性患者在EFS方面受益更为明显，而女性患者则未观察到显著的生存获益。此外，地域分层分析显示，非亚洲地区的患者从免疫治疗联合化疗中获益更大，而亚洲地区的患者则未能获得类似的生存优势。这些发现提示，免疫治疗的疗效可能受到多种因素的影响，包括患者的生物学特征、肿瘤类型以及地域差异，因此需要进一步探索这些因素对治疗反应的潜在影响。

在病理特征方面，研究发现PD-L1表达阳性的患者从免疫治疗联合化疗中获益最大，不仅在pCR方面有显著提升（RR为2.51，CI为1.69–3.72），而且在EFS方面也表现出明显的生存优势（HR为0.74，CI为0.63–0.87）。相比之下，PD-L1阴性患者则未显示出类似的疗效。此外，dMMR/MSI-H（错配修复缺陷/微卫星不稳定性高）肿瘤患者也显示出较高的pCR率，这与免疫治疗在肿瘤免疫敏感性方面的生物学机制相符。然而，pMMR/MSS（错配修复正常/微卫星不稳定性低）肿瘤患者虽然在pCR方面也有所改善，但在EFS和OS方面的获益却不显著，这可能与化疗诱导的免疫激活具有一定的暂时性有关。

在肿瘤类型方面，肠型肿瘤患者对免疫治疗联合化疗的反应更为积极，显示出更高的pCR率（RR为2.73，CI为1.74–4.26）和更优的EFS（HR为0.75，CI为0.58–0.98）。相比之下，弥漫型肿瘤患者对免疫治疗的反应则较为有限，这可能与肿瘤的生物学特性或免疫微环境有关。此外，地理分布的差异也提示，不同地区的患者可能对免疫治疗的反应存在差异，这可能与种族、遗传背景或医疗资源的可及性等因素相关。因此，未来的研究应更加关注这些亚组的个体化治疗策略，以实现更精准的临床应用。

在评估研究偏倚风险时，研究人员发现，尽管NEOSUMMIT-01和DANTE试验的开放标签设计可能增加性能偏倚的风险，但这两项研究仍被认为是低偏倚的，因为它们采用了由研究者评估的终点和预设的分析策略。相比之下，KEYNOTE-585和MATTERHORN试验作为双盲、安慰剂对照的III期试验，其偏倚风险较低，涵盖了多个关键研究领域。此外，通过漏斗图和Egger回归测试，研究团队未发现显著的发表偏倚，这进一步增强了研究结果的可信度。

尽管研究结果具有一定的临床意义，但该荟萃分析也存在一些局限性。首先，纳入的试验数量有限（仅四项），这在一定程度上限制了亚组分析的统计效力，尤其是对于某些不良事件发生率较低的亚组，其结果可能存在一定的不稳定性。其次，各试验在化疗方案和免疫治疗药物的选择上存在一定的临床异质性，尽管研究人员采用了随机效应模型来处理这种异质性，但某些关键终点（如EFS）的异质性仍然存在。此外，OS数据尚未成熟，需要更长时间的随访以进一步确认免疫治疗联合化疗对患者生存的长期影响。最后，由于原始试验在报告方面存在不一致，研究团队无法对某些关键的手术相关结局（如手术延迟和特定术后并发症）进行系统分析，未来的研究应更加注重这些指标的标准化收集和报告。

综上所述，本项荟萃分析为免疫治疗联合化疗在可切除G/GEJ癌症中的应用提供了重要证据。结果显示，这种联合治疗在提高pCR率、延长EFS和OS方面具有显著优势，同时不良事件的发生率在可接受范围内。然而，研究结果仍需进一步验证，特别是在长期生存数据和不同亚组的疗效差异方面。此外，由于纳入的试验数量有限，研究结果的统计效力受到一定限制，因此需要更多的III期试验来提供更坚实的证据支持。在临床实践中，围术期免疫治疗的应用应建立在具备免疫相关不良反应管理能力的专科中心，以确保患者的安全和治疗的顺利进行。未来的研究应聚焦于拓展生物标志物的范围，优化化疗方案的选择，并探索新的免疫治疗联合策略，以提高围术期免疫治疗的疗效和适用性。