对于出生时胎龄过小、身材矮小的儿童，在使用生长激素治疗过程中不良事件发生的相关因素

《Frontiers in Endocrinology》：Determinants of adverse event occurrence in children with short stature born small for gestational age treated with growth hormone

重组人生长激素（rhGH）治疗早产儿生长迟缓（SGA）儿童的安全影响因素研究。通过法国126中心前瞻性注册数据（NCT01578135），分析291例患者长期安全数据，发现慢性疾病、伴随治疗及长期参与治疗增加不良反应风险，而高GH剂量降低风险。研究证实基础疾病和伴随治疗是AE主因，但无新增安全风险，支持GH治疗安全性。

　　这项研究聚焦于短身高且出生时体重和身长低于正常标准（SGA）的儿童在接受重组人生长激素（rhGH）治疗后的安全性和相关因素。研究背景指出，尽管rhGH已被广泛用于改善这类儿童的身高结局，但关于其安全性的研究仍然有限，特别是与不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）发生相关的因素尚未完全明确。研究团队利用法国的一项全国性观察性注册研究，收集了2007年至2018年期间126个医疗中心的数据，旨在更全面地评估rhGH治疗的安全性及其影响因素。

在研究方法方面，该分析基于实际临床数据，涵盖了从治疗开始到达到成年身高（FAH）或研究终止的整个过程。研究纳入了291名SGA出生且身高不足的儿童，这些患者接受了Norditropin SimpleXx?（诺迪康?）的日常rhGH治疗。AEs和SAEs由患者或其主治医生报告，并根据MedDRA标准进行分类。研究采用了单变量和多因素的逻辑回归分析，以确定哪些因素与AEs或SAEs的发生相关。值得注意的是，研究并未干预治疗方案，而是观察真实世界中的治疗模式和患者反应。

研究结果显示，287例AEs被记录在149名（51.2%）患者中，每位患者平均每年经历0.205次AEs（范围0–4.3），而平均每年发生0.054次SAEs（范围0–1.8）。最常见的非严重AEs包括头痛（9.3%）和关节痛（4.5%）。多因素分析表明，治疗时间的延长、慢性疾病的存在以及同时使用其他药物是导致AEs发生风险增加的主要因素。具体而言，治疗时间越长，发生AEs的风险越高（OR=1.98，p=0.0146）；慢性疾病的存在显著增加了AEs和SAEs的风险（OR分别为2.56和4.01，p<0.0001）；同时使用其他药物也与SAEs的发生风险增加有关（OR=3.96，p=0.0001）。然而，rhGH的初始剂量或前两年的累计剂量并未与AEs风险相关，反而在最后一次治疗时的较高剂量与AEs风险降低有关（OR=0.58，p=0.0412）。

讨论部分强调了研究的临床意义。尽管rhGH治疗被广泛认为是安全的，但该研究进一步明确了某些患者群体更容易出现AEs，这可能与他们自身的健康状况及所接受的其他治疗有关。研究发现，长期接受治疗的患者和患有慢性疾病的患者更有可能出现AEs。同时，某些药物的使用可能与AEs的发生存在潜在关联，例如GnRH类似物、支气管扩张剂、甲状腺激素等。这些发现对于临床医生在制定治疗方案时具有重要参考价值，尤其是在考虑同时使用其他药物的患者时，需更加关注其AEs的风险。

此外，研究还特别关注了与肿瘤、心血管和脑血管相关的AEs。在五名患者中报告了六例此类事件，但其中没有一例被认定为与rhGH治疗有直接关联。研究指出，这些事件的发生可能与患者的原有疾病或治疗背景有关，而非rhGH本身。例如，一名治疗-na?ve（首次接受治疗）的患者因肾母细胞瘤（恶性肿瘤）死亡，但医生认为该事件与rhGH治疗无关。另一名接受过rhGH治疗的患者因肾囊肿（良性肿瘤）接受了手术，但事件未被认定为与治疗相关。这些结果表明，尽管存在某些与肿瘤、心血管和脑血管相关的AEs，但其与rhGH治疗的因果关系尚不明确。

在心血管事件方面，研究发现有两名患者分别报告了左心室肥厚和三尖瓣功能不全，但医生认为这些事件与rhGH治疗无直接关联。这些事件并未导致治疗方案的调整或终止，且在研究结束时已被认为是稳定的或已解决。研究还指出，尽管rhGH可能对血压和血脂代谢有积极影响，但它也可能增加胰岛素抵抗的风险。因此，对于接受rhGH治疗的SGA出生儿童，需要定期监测血糖水平和相关代谢指标。

研究的局限性主要在于其观察性设计，可能导致数据的不完整性或偏差。例如，部分AEs和SAEs的因果关系可能因医生的主观判断而存在不确定性。此外，由于研究样本量相对较小，无法充分评估罕见不良事件，如心血管和脑血管事件的风险。尽管如此，该研究仍提供了有价值的临床数据，有助于进一步优化rhGH治疗策略，并为医生提供决策支持。

总体而言，这项研究为SGA出生且身高不足的儿童接受rhGH治疗的安全性提供了重要依据。研究结果显示，尽管治疗过程中存在一定的AEs发生率，但整体风险较低，且主要与患者的原有健康状况及同时使用的药物相关。研究还指出，治疗时间的延长和慢性疾病的存在是影响AEs和SAEs发生的关键因素，而较高的rhGH剂量可能在一定程度上降低AEs的发生风险。这些发现不仅有助于医生在临床实践中更好地评估和管理患者的治疗风险，也为进一步研究rhGH治疗的长期安全性提供了基础。同时，研究也强调了需要更多的长期随访数据，以更全面地了解rhGH治疗对SGA出生儿童的潜在影响，特别是在肿瘤、心血管和脑血管事件方面的风险。未来的研究应进一步探讨这些事件与rhGH治疗的潜在关联，并考虑患者的治疗背景、合并症及药物使用情况，以更精准地评估治疗的安全性。