Plat通过激活Erk1/2通路，保护高龄母源卵母细胞免受程序性细胞死亡的影响

《Science China-Life Sciences》：Plat safeguards maternally aged oocytes against programmed cell death through activating the Erk1/2 pathway

衰老小鼠卵母细胞质量下降与Plat基因编码的tPA减少相关，激活凋亡和铁死亡通路导致形态异常。通过转录组与形态学整合分析发现，敲低Plat会加剧这两种细胞死亡途径，抑制后可逆转形态缺陷。tPA通过磷酸化激酶Alk激活Erk1/2通路，维持卵母细胞抗PCD能力。体外补充tPA显著降低衰老卵母细胞缺陷率，为辅助生殖技术提供新策略。

　　

摘要

随着女性生殖年龄的增长，卵子质量和发育潜能的下降是一个众所周知的现象，但其背后的机制尚未得到充分研究。在这项研究中，通过对年轻和年老小鼠的卵子进行转录组及形态学的综合分析，发现了具有独特转录组特征的形态缺陷的老年卵子。进一步分析表明，这些缺陷卵子中同时激活了凋亡（apoptosis）和铁死亡（ferroptosis）两种途径，而同时阻断这两种途径能够在最大程度上逆转其缺陷形态。编码组织型纤溶酶原激活剂（tPA）的Plat基因在卵子老化过程中表达水平下调，Plat基因的敲低会增加卵子对凋亡和铁死亡的敏感性。从机制上讲，tPA通过与Alk等磷酸化激酶相互作用，作为Erk1/2激活的上游信号分子。因此，Plat基因的缺失会下调卵子中的Erk1/2通路活性，从而导致卵子通过程序性细胞死亡（PCD）发生退化。在体外卵子成熟培养过程中补充外源性tPA可以降低老年卵子的缺陷率，从而提高卵子的质量和发育潜能。总体而言，Plat基因在保护老年小鼠卵子免受PCD损伤方面起着关键作用，而补充tPA可能成为提高高龄女性卵子质量的潜在临床策略。