综述：间充质干细胞在血液系统疾病中的治疗潜力：从基础机制到临床应用

《Stem Cell Reviews and Reports》：Mesenchymal Stromal Cells: Bridging the Gaps in Hematologic Disease Therapy

本综述系统阐述了间充质干细胞（MSC）在血液系统疾病中的双重角色：既是疾病微环境（TME）的关键重塑者，也是极具前景的细胞治疗工具。文章详细解析了MSC在急性移植物抗宿主病（aGVHD）、再生障碍性贫血（AA）、免疫性血小板减少症（ITP）、急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓系白血病（CML）及多发性骨髓瘤（MM）中的病理机制，并探讨了通过基因工程、预处理及细胞外囊泡（EV）等策略增强其治疗效能的未来方向。

　　

间充质干细胞：血液系统疾病中的双刃剑

间充质干细胞（Mesenchymal Stromal Cells, MSC）是骨髓微环境中的关键组分，具有多向分化潜能、强大的免疫调节功能以及支持造血的作用。在血液系统疾病中，MSC扮演着复杂而双重的角色：一方面，疾病本身或恶性细胞会重塑MSC，使其转化为促进疾病进展的帮凶；另一方面，外源性输注的健康MSC又展现出巨大的治疗潜力，尤其在调节免疫和促进造血恢复方面。

MSC的病理作用：疾病进展的帮凶

恶性血液病并非仅仅是肿瘤细胞自身的疾病，整个骨髓微环境都参与了疾病的发生与发展。白血病、骨髓瘤等恶性细胞通过细胞直接接触、分泌细胞因子和细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）等方式，对MSC进行“教育”或“重编程”。

在急性髓系白血病（AML）中，AML细胞来源的EVs，尤其是小细胞外囊泡（sEVs），能够递送诸如miR-26a-5p等分子，激活Wnt/β-catenin信号通路，从而促进白血病细胞的增殖和侵袭。被重编程的AML-MSC其分化轨迹也会发生改变，脂向分化增强而成骨分化能力减弱，并通过上调AKR1C1等基因，激活IL-6/STAT3和ERK1/2信号通路，为白血病细胞提供生存支持。此外，AML-MSC还能通过线粒体转移、激活CXCL12/CXCR4轴以及分泌IL-6、IL-8等炎症因子，介导化疗耐药。

在多发性骨髓瘤（MM）中，MM细胞诱导MSC发生衰老和功能异常。MM-MSC来源的exosomal miR-155可通过激活Hedgehog信号通路增强MM干性并导致治疗抵抗。而exosomal miR-182则通过靶向SOX6，在低氧环境下驱动MM的增殖、迁移和对卡非佐米的耐药。这些MSC还通过PD-1/PD-L1和CD155/TIGIT等免疫检查点通路，抑制CD8⁺ T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，协助MM细胞进行免疫逃逸。

在急性淋巴细胞白血病（ALL）中，B-ALL细胞通过分泌CCL2激活MSC中的STAT3信号，上调periostin（POSTN）表达，进而形成一个正反馈循环，加速白血病扩张。T-ALL来源的sEVs则携带miR-34a-5p，抑制MSC的Wnt/β-catenin通路，损害其成骨分化，导致白血病相关的骨质疏松。

MSC的治疗应用：免疫调节与造血支持

尽管病变微环境中的MSC助纣为虐，但外源性输注的健康MSC却显示出强大的治疗价值，其核心在于其免疫调节和营养支持功能。

在移植物抗宿主病（GVHD）的防治中，MSC疗法是最成熟的应用领域。MSC通过分泌前列腺素E2（PGE2）、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）、转化生长因子-β（TGF-β）等分子，诱导调节性T细胞（Treg）扩增，并抑制细胞毒性T细胞和B细胞的过度活化，从而减轻组织炎症损伤。多项临床研究证实，输注MSC，特别是脐带来源的MSC（UC-MSC），对类固醇难治性急性GVHD（SR-aGVHD）具有显著疗效，能提高患者的总体应答率（OR）和生存率。

在再生障碍性贫血（AA）和免疫性血小板减少症（ITP）中，MSC的功能障碍是疾病发生的重要环节。AA患者的MSC表现出增殖减缓、成骨分化能力受损、支持造血的功能下降，且其分泌的IFN-γ、TNF-α、IL-1β等促炎因子增多，打破了Treg/Th17的平衡。输注健康供者来源的MSC，可以纠正这种免疫失衡，抑制细胞毒性T细胞对造血干细胞的攻击，并改善骨髓微环境，促进造血恢复。对于ITP，MSC可通过分泌TGF-β1和IL-10等细胞因子，恢复CD8⁺CD28^-抑制性T细胞和调节性树突状细胞的功能，从而抑制自身免疫，提升血小板计数。

在造血干细胞移植（HSCT）中，共输注MSC可以显著促进造血重建，减少移植相关并发症。研究显示，在单倍体相合移植（haplo-HSCT）中联合输注UC-MSC，能够加速中性粒细胞和血小板的植入，降低急性GVHD（aGVHD）的发生率和严重程度，且不增加复发风险。

展望未来：增强MSC治疗效能的策略

为了提高MSC治疗的精准性和有效性，研究人员正在开发多种策略对MSC进行功能优化。

预处理策略： 在体外用炎症因子（如IFN-γ）对MSC进行“许可”（licensing），可以显著上调其免疫抑制分子（如IDO、PD-L1）的表达，从而增强其免疫调节能力。在低氧条件下培养MSC，能模拟体内生理环境，使其代谢更倾向于糖酵解，并高表达CXCR4，增强其向损伤部位的归巢能力。

基因工程改造： 通过基因技术对MSC进行改造，可使其获得新的功能。例如，让MSC过表达TRAIL（TNF-related apoptosis-inducing ligand），可以使其特异性诱导白血病细胞凋亡；让MSC表达IL-6/CD20双特异性抗体，则能同时靶向弥漫大B细胞淋巴瘤细胞并调节肿瘤微环境。

细胞外囊泡（EV）疗法： MSC来源的EVs继承了母细胞的许多生物活性，且具有更低的免疫原性和更高的安全性，是一种极具潜力的“无细胞”治疗新策略。MSC-EVs可通过传递特定的miRNA（如miR-223、miR-146a）和蛋白质，调控受体细胞的功能，在GVHD、造血恢复和组织修复中发挥作用。

挑战与方向

尽管前景广阔，MSC治疗仍面临诸多挑战。首先，MSC的异质性和个体差异性导致其治疗效果不稳定。其次，MSC的免疫抑制特性可能在对抗GVHD的同时，也削弱了移植物抗白血病（GVL）效应，潜在增加肿瘤复发的风险。此外，大规模、标准化生产符合临床级质量的MSC产品仍需克服技术壁垒。

未来的研究将致力于建立更完善的MSC功能评价体系（Potency Assay），寻找预测疗效的生物标志物，并探索最佳的治疗窗口（剂量、时机和输注途径）。通过联合其他先进治疗手段（如CAR-T细胞疗法、靶向药物），MSC有望在血液系统疾病的综合治疗中扮演更为重要的角色。