津巴布韦青少年女性双效预防药（DPP）依从性与可接受性初步研究

《AIDS and Behavior》：A Dual Prevention Pill for HIV & Pregnancy Prevention: A Pilot Study Among Adolescent Girls and Young Women in Zimbabwe

本研究针对撒哈拉以南非洲地区青少年女性面临HIV感染和意外妊娠的双重风险，开展了双效预防药（DPP）与两药方案（2PR）的随机交叉试验。结果显示DPP虽未显著提升依从性，但62%参与者倾向选择该方案，且两种方案均表现出良好安全性。这为开发多用途预防技术（MPT）提供了重要循证依据。

　　

在撒哈拉以南非洲地区，每三分钟就有一名青少年女性感染HIV，而年轻女性感染HIV的风险是同龄男性的三倍。与此同时，该地区还存在较高的意外妊娠率。尽管口服暴露前预防（PrEP）药物在正确服用时可有效预防HIV感染，但青少年女性（AGYW）的依从性和持续使用率仍然较低。这背后涉及产品相关、个人、人际和结构性的多重障碍，包括担心被污名化、被误认为HIV感染者或性行为不检点，甚至可能引发关系破裂或暴力行为。因此，迫切需要新的策略来提高这一高危人群的PrEP使用率。

许多有HIV感染风险的性活跃女性表示，如果一种防护措施还能同时预防妊娠，她们会更愿意使用。这凸显了对避孕多用途预防技术（MPT）的需求。将口服PrEP和口服避孕药（OC）合二为一的双效预防药（DPP）可能是最快获得批准的MPT途径，因为它结合了两种已上市且获批的药物。研究人员假设，这种复合制剂会比单独的PrEP更受欢迎、更易被接受，并能提高依从性。

为了验证这一假设，研究团队在津巴布韦的奇通圭扎进行了一项小型试点随机交叉试验。该研究比较了单一过包封双效预防药（DPP）与两药方案（2PR）——即Truvada?和复方口服避孕药（COC）分开服用——在目前使用COC的AGYW中的使用情况。参与者被随机分配使用DPP或2PR，每种方案连续使用三个28天周期。研究主要评估了对DPP的偏好和可接受性，次要目标是确定DPP的依从性是否与2PR不同。

研究团队通过社区宣传、滚雪球抽样、自我推荐以及从生殖健康诊所招募参与者。符合条件的参与者是健康的、性活跃的、未感染HIV、未怀孕的16至24岁顺性别异性恋女性，且在筛查前已使用COC至少3个月，并根据自我评估和临床判断有感染HIV的风险。排除标准主要基于PrEP和COC的禁忌症。

在入组时，参与者被随机分配至不同的用药顺序：序列1先每日服用一次DPP，三个周期后再换用2PR；序列2则顺序相反。所有参与者在开始每种方案时都在诊所内直接观察下服用第一剂。PrEP药物由吉利德公司提供，COC购自Mylan公司。DPP由PCI Pharma Services公司制造和包装。

每月随访包括HIV和其他性传播感染（STI）的风险降低咨询、行为问卷调查（通过计算机辅助自访系统CASI）、干血斑（DBS）采集用于测量替诺福韦二磷酸（TFV-DP）水平（作为PrEP依从性的衡量指标），以及肌酐检测、尿妊娠试验等。虽然PrEP和COCs之间没有已知的药物相互作用证据，但仍密切监测不良事件（AE）以确保参与者安全。

统计分析方面，研究人员使用Fisher精确检验比较偏好比例，使用Wilcoxon符号秩检验比较可接受性域（易用性、产品属性、副作用、对性生活的影响）的差异。依从性通过三种指标评估：自我报告、药片计数和DBS中的TFV-DP水平。TFV-DP水平达到或超过特定阈值（第1个月≥500 fmol/ punch，第2-6个月≥700 fmol/ punch）被定义为“依从”，相当于每周服用至少4剂。

在研究筛查的40名AGYW中，34名（85%）符合条件，最终30名入组（2022年11月至2023年9月）。6名女性被排除，原因包括HIV感染（n=1）、怀孕（n=1）、哺乳6个月以下婴儿（n=1）、无法满足研究要求（n=1）以及其他健康问题（n=2）。30名参与者中，26名完成了研究；4名提前退出（2名因搬迁/工作冲突，2名因怀孕）。一名参与者在入组时错误地接受了错误的产品，导致序列1有16名参与者，序列2有14名参与者（原计划每组15名）。

参与者的平均年龄为19.4岁（范围16-24岁），各组间无显著差异。除一人外，所有参与者都完成了中学教育。几乎所有参与者都生育过一个或多个孩子。婚姻状况是唯一在组间存在差异的特征（p=0.047）；序列1中31%的参与者从未结婚，而序列2中50%的参与者离婚，只有一人从未结婚。

食物不安全和住房不稳定很常见，37%的参与者报告有时/经常整日整夜没有进食，40%的参与者在过去四周内从未/很少能有固定住所存放物品。一半的参与者表示自己有收入，且均为兼职工作。90%的参与者认为预防妊娠“非常重要”，83%的参与者表示对未来三个月感染HIV有些或非常担心。许多参与者有多个HIV感染风险因素。基线时，33%的参与者患有一种或多种STI，包括淋病（3%）、梅毒（10%）、滴虫病（7%）和衣原体感染（30%）。超过三分之一（38%）的参与者报告在筛查前三个月内有两个或更多性伴侣，28%在同一时期报告有过交易性行为。在筛查后有阴道性行为的21名参与者中，33%报告最后一次性行为时使用了安全套；30%的所有参与者曾使用过任何HIV预防方法。

偏好

基线时，53%的参与者预期会偏好DPP，17%预期偏好2PR，27%预期喜欢两种方案相同，一名参与者（3%）预期两种都不喜欢。在完成研究的26名参与者中，62%偏好DPP，38%偏好2PR（p=0.24）。

可接受性

几乎所有参与者都报告两种方案每天使用都 somewhat/very easy（83% DPP, 91% 2PR），组间无差异。关于大多数产品特定属性（味道、气味、颜色、形状）的平均得分在3.3到3.9之间（3=既不喜欢也不讨厌，4=喜欢），方案间无显著差异。更多参与者表示因尺寸原因吞咽PrEP没有困难，而DPP则相对困难一些（38% vs 13%, p=0.08），但没有参与者报告PrEP或DPP大到完全无法吞咽。所有参与者都表示在使用两种方案时感到对HIV非常有保护。大约四分之一的人表示在使用任一种方案时经历过任何副作用（26%， DPP； 29%， 2PR）。

大多数参与者报告两种方案改善了对性生活没有影响，组间无显著差异。研究结束时，93%的参与者表示如果DPP可用，她们愿意使用；96%会推荐给朋友；100%表示如果DPP还能预防HIV以外的其他STI，她们会更可能使用它。大多数（72%）表示愿意为DPP支付少量费用，尽管12%表示只有免费才会使用，16%表示即使免费也不会使用。参与者对获取DPP的地点有不同意见，包括公共HIV检测咨询诊所（38%）、公共计划生育诊所（25%）和药房（16%）。参与者对首选服务提供者也有不同看法，护士（22%）和咨询师（22%）最受欢迎，其次是公立机构医生（17%）和社区健康工作者（17%）。私立机构医生（13%）和药剂师（9%）较少被选为首选提供者。

依从性

对于两种方案，参与者平均自评依从性为4.5分（p=0.64）（4=好 到 5=非常好）。类似地，参与者平均表示她们通常/几乎总是按规定方式服药，平均分在方案间相似（DPP=5.0, 两药=4.7, p=0.11；4=通常, 5=几乎总是）。少数参与者报告曾漏服药物，方案间无差异；21%报告曾漏服DPP，29%曾漏服PrEP（McNemar检验：p=0.71）。漏服报告与自我报告在超过90%的研究天数中服药相符（DPP=95% 和 两药=98%； p=0.12）。归还药片计数与自我报告一致，表明参与者服用了超过95%的预期剂量（DPP=95%； 2PR=98%； p=0.12）。

根据DBS结果，相同比例（18%）的参与者在服用DPP和2PR期间所有三次访视时TFV-DP水平均达标，但只有10%的参与者在全部六次访视中对两种方案均持续依从。平均而言，DPP的TFV-DP浓度为392 fmol/punch（标准差[SD]=509.4），而2PR为384 fmol/punch（SD=497.8）（p=0.66）。参与者间的浓度变异性很大，范围从0到2613 fmol/punch。逻辑混合效应模型结果显示，不同治疗方案的依从性总体无差异（p=0.67）；然而，参与者在第一个治疗期依从的可能性几乎是第二个治疗期的四倍（优势比[OR]：3.7，95%置信区间[CI]：1.097-12.810，p=0.035）。随机分配到序列1（先DPP后2PR）的参与者依从几率是序列2（先2PR后DPP）参与者的九倍，尽管差异不显著（OR：9.3， 95% CI：1.00-87.5， p=0.050）。

安全性

研究共收集了165个28天周期的数据：82个DPP周期，83个2PR周期。没有死亡、严重不良事件、因AE导致的研究中止、HIV血清转化或新发STI发生。发生了两例妊娠，均发生在DPP方案期间。23名参与者报告在使用DPP时出现AE，13名在使用2PR时出现AE，大多数为轻度或中度，且所有AE均自行缓解或经轻微干预后缓解。最常见的AE是胃肠道问题（消化不良、呕吐、恶心、胃炎）；头晕；感染；肌酐清除率降低；和生殖系统问题（子宫不规则出血、阴道分泌物）。

这项在津巴布韦进行的首次小型试点研究评估了过包封DPP，结果显示DPP与2PR在偏好、可接受性、依从性或安全性方面均无显著差异。尽管62%的参与者偏好DPP，但相当大比例（38%）偏好分开的两片药，这强调了提供选择而非依赖单一解决方案的重要性。研究中，大多数女性未报告经历副作用，没有发生严重不良事件，且大多数AE为轻度/中度，属于TDF/FTC和COC使用者中预期的AE范围。与单独的口服PrEP和COCs一样，最常报告的AE是轻度至中度胃肠道事件，这些事件具有自限性或经轻微干预即可缓解，这一令人安定的信息应纳入未来的咨询宣教中。

总体依从性较低，并且随着时间的推移而减弱，这与该人群先前的研究结果一致。第一个治疗期的依从性更高，这并非出乎意料。然而，目前尚不清楚为何随机分配至先使用DPP后使用2PR的参与者依从性更高。这可能反映了接受新产品的“新奇效应”。但在本研究中，这种效应在统计学上不显著，并且主要是由序列1中三名持续依从的参与者所驱动。

正如先前在非洲顺性别女性中进行的PrEP研究所指出的，主观依从性测量与客观生物标志物结果不一致。自我报告容易受到社会期望偏倚和回忆偏倚的影响，并可能因误解和/或对问题的理解不清而加剧。尽管主观测量存在局限性，但我们所依赖的客观生物标志物也可能受到环境因素的影响。FTC可与食物同服或不同服，但TDF的口服生物利用度在与食物同服，尤其是高脂肪餐时更佳。相当大比例的参与者表示经常面临食物不安全，这可能导致TDF吸收波动，进而可能使TDF血液水平远低于预先设定的依从性阈值。考虑到大量参与者的TFV-DP水平低于先前研究中与依从性（每周至少4片）和HIV预防相关的阈值，这一现象需要未来进行研究以确定其对HIV风险和药物依从性的影响。

本研究和撒哈拉以南非洲其他地区的AGYW经常面临住房不稳定，这对HIV PrEP的采纳、依从性和持续性产生负面影响。拥挤的生活条件可能限制安全储存药物的私人空间，使得一些女性难以向伴侣或室友透露PrEP使用情况。住房不稳定和日常作息中断使年轻女性更难开始、坚持和持续使用口服PrEP。此外，约三分之一的参与者报告在筛查和入组访视之间没有性活动，研究表明AGYW的风险感知和行为变化（如性活动、交易性行为、伴侣数量、伴侣HIV状况）会影响PrEP依从性。参与者可能更看重研究提供的额外益处，如补偿和健康检查，而非产品本身，这可能影响了她们的依从性。对AGYW的全面HIV预防需要采取整体方法，解决健康的社会决定因素，包括经济不稳定（如食物不安全、营养不良和恶劣住房）以及行为风险因素。

本研究存在若干局限性。首先，试验中使用的DPP研究产品是过包封药片，其尺寸（约6毫米）和包装比目前正在开发的共制剂大得多。其次，这项小型试点研究未能检测出可接受性方面的微小差异，并且由于九名参与者在一种产品使用期结束时未收到正确的问卷而进一步受到影响。最后，基于DBS生物标志物的依从性较低，这限制了我们解释可接受性和偏好数据的能力。由于缺乏可靠的口服避孕药依从性客观标志物，我们比较两种方案避孕依从性的能力有限。评估DPP对复合DPP避孕效果的影响需要更大规模的研究，以便比较妊娠发生率。这些局限性使得观察感兴趣事件（偏好、可接受性和依从性）的机会减少。本研究也有若干优势。这项控制良好、监测严格的研究为津巴布韦乃至全球提供了关于DPP的接受度、偏好和依从性的初步证据，而此前尚无其他数据。我们成功招募了HIV负担高、重视双重保护且因感知到HIV和意外妊娠风险而有意愿参与研究的AGYW。我们的发现凸显了女性对同时预防HIV和妊娠的MPT的兴趣。

这项试点研究首次评估了过包封双效预防产品作为开发中DPP的替代品的可接受性。研究发现对多用途产品有较高的意愿和需求，但对每日口服方案的依从性较低。未来使用更大样本量和更小的共制剂DPP进行研究，可能为其对HIV和妊娠预防的潜在影响提供更好的见解。DPP未来的研究和市场引入计划还应探索社会和支持结构，以鼓励有效使用和便捷获取产品。