真实世界研究揭示种族与民族差异对肺动脉高压患者治疗模式及临床结局的影响

《Advances in Therapy》：Characteristics, Treatment Patterns and Outcomes of Patients with Pulmonary Arterial Hypertension by Race and Ethnicity Using Real-World Data from the Combined OPUS/OrPHeUS Studies

本研究基于OPUS/OrPHeUS真实世界数据，首次系统分析了美国肺动脉高压（PAH）患者在不同种族（黑人/非洲裔 vs. 白人）和民族（西班牙裔/拉丁裔 vs. 非西班牙裔/拉丁裔）背景下的临床特征、治疗模式及结局差异。研究发现黑人患者住院率更高，西班牙裔患者治疗升级延迟但生存率略优，为优化 minority groups 的PAH精准治疗提供了重要循证依据。

　　

在肺动脉高压（PAH）研究领域，一个长期存在的困境是种族和民族少数群体在临床试验中的代表性不足。尽管美国注册登记数据显示，黑人/非洲裔和西班牙裔/拉丁裔患者分别占PAH人群的11%-13%和9%-10%，但随机对照试验（RCT）中这些群体的占比远低于其人口比例。这种代表性缺失导致我们对不同种族和民族背景PAH患者的疾病特征、治疗反应和长期结局的理解存在显著空白。已有研究提示，少数群体可能在PAH病因分布、疾病严重程度、合并症负担、治疗模式以及药物疗效方面存在差异，例如有研究表明黑人对内皮素受体拮抗剂（ERA）的治疗反应可能较差，而西班牙裔患者接受PAH特异性治疗的可能性较低。然而，由于样本量小且缺乏大规模、多中心的真实世界证据，这些差异的普遍性及其临床意义尚未明确。社会健康决定因素，如医疗资源可及性、保险状况、语言文化障碍等，可能深刻影响少数群体患者的诊疗路径和结局，但相关数据匮乏。因此，利用包含更广泛患者群体的真实世界数据，深入探索PAH诊疗中的种族和民族差异，对于推动健康公平和实现精准医疗至关重要。

为填补上述证据空白，由Lana D. Melendres-Groves、Richard N. Channick、Kelly M. Chin、Vallerie V. McLaughlin、Gwen MacDonald、Nicolas Martin、Rose Ong、Marinella Sandros和Nick H. Kim等研究者组成的团队，利用两项大型真实世界研究——OPsumit? Users (OPUS) 前瞻性观察性药物注册登记（NCT02126943）和OPsumit? Historical Users cohort (OrPHeUS) 回顾性病历回顾研究（NCT03197688）——合并形成的数据库，开展了一项描述性分析。该研究旨在详细描绘在美国新起始接受内皮素受体拮抗剂马西替坦（macitentan）治疗的PAH患者中，不同种族（黑人/非洲裔与美国白人）和民族（西班牙裔/拉丁裔与非西班牙裔/拉丁裔）亚组的人口统计学特征、基线临床特征、治疗模式（包括治疗升级时间）、临床结局（生存率和全因住院率）以及马西替坦的安全性和耐受性 profile。

本研究采用的核心技术方法主要包括：1) 多中心真实世界数据整合：合并前瞻性的OPUS注册登记（2014年4月至2020年6月）和回顾性的OrPHeUS医疗图表审查（2013年10月至2017年3月）数据，形成大规模PAH患者队列（共4626名有随访数据的PAH患者），确保了样本的多样性和代表性。2) 基于种族和民族的分层分析：研究者根据病例报告表中研究者报告的种族和民族信息（预设选项），将患者分为种族组（黑人/非洲裔，n=752；白人，n=3484）和民族组（西班牙裔/拉丁裔，n=517；非西班牙裔/拉丁裔，n=3907）进行比较分析。3) 描述性统计与事件发生时间分析：对基线特征和治疗模式进行描述性统计。使用Kaplan-Meier（KM）估计量评估生存率、无全因住院生存率以及治疗升级（首次PAH特异性治疗、双联组合、三联组合）的时间。使用泊松模型计算暴露时间校正后的事件发生率（如不良事件）。所有分析均为描述性，未进行组间正式统计学比较。

患者特征与基线疾病严重程度

研究分析了合并数据库中的4589名有种族记录的患者和4609名有民族记录的患者。分析显示，与白人患者相比，黑人/非洲裔患者在诊断时年龄稍轻（中位年龄57岁 vs. 61岁），女性比例更高（81.5% vs. 74.1%），合并结缔组织病相关PAH（CTD-PAH）的比例更高（33.0% vs. 25.1%），特别是系统性红斑狼疮（7.2% vs. 2.4%）和混合性结缔组织病（5.5% vs. 1.9%）。黑人/非洲裔患者有高血压（42.6% vs. 34.2%）、糖尿病（29.0% vs. 21.8%）、贫血（14.9% vs. 9.4%）和肾功能不全（12.4% vs. 6.6%）病史的比例也更高。在疾病严重程度方面，黑人/非洲裔患者的6分钟步行距离（6MWD）更短（中位数256米 vs. 300米），世界卫生组织功能分级（WHO FC）III/IV级的患者比例更高（71.4% vs. 61.8%），脑钠肽/N末端脑钠肽前体（BNP/NT-proBNP）高风险类别的患者比例也更高（39.2% vs. 33.9%），但血流动力学参数在两组间相似。

与非西班牙裔/拉丁裔患者相比，西班牙裔/拉丁裔患者在诊断时更为年轻（中位年龄53岁 vs. 60岁），合并先天性心脏病相关PAH（CHD-PAH）的比例更高（12.8% vs. 5.3%），而特发性/遗传性PAH的比例较低（49.5% vs. 57.0%）。其肥胖（34.2% vs. 29.2%）和肝脏异常（17.4% vs. 11.4%）的病史比例更高，但水肿（6.4% vs. 13.8%）和肾功能不全（2.9% vs. 8.0%）病史比例较低。西班牙裔/拉丁裔患者的6MWD反而更好（中位数317米 vs. 290米），且更多患者处于BNP/NT-proBNP低风险类别（32.5% vs. 26.4%），WHO FC III/IV级比例（59.4% vs. 63.8%）和血流动力学参数则相似。

治疗模式与升级时间

黑人/非洲裔患者与白人患者在治疗模式上总体相似。马西替坦的中位暴露时间（约14个月）和从诊断到起始马西替坦的时间相似。两组中均有约65%的患者在起始马西替坦前接受过至少一种PAH特异性治疗，约半数患者使用过磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i）。从诊断到起始首次PAH特异性治疗、升级至双联组合治疗以及升级至三联组合治疗的中位时间在两组间也无显著差异。

相比之下，西班牙裔/拉丁裔患者的治疗模式存在明显差异。他们起始马西替坦前接受过至少一种PAH特异性治疗的比例较低（59.4% vs. 66.0%），使用过PDE5i的比例也较低（46.0% vs. 53.3%）。更显著的是，西班牙裔/拉丁裔患者从诊断到起始首次PAH特异性治疗（2.8个月 vs. 1.9个月）、升级至双联组合治疗（35.6个月 vs. 17.9个月）和升级至三联组合治疗（213.6个月 vs. 140.4个月）的中位时间均显著长于非西班牙裔/拉丁裔患者，表明治疗升级存在明显延迟。

临床结局：生存与住院

在生存率方面，黑人/非洲裔患者与白人患者相似。12个月、24个月和36个月的KM生存估计值在两组间非常接近（例如12个月：89.6% vs. 90.3%）。然而，黑人/非洲裔患者经历至少一次全因住院的比例更高（51.2% vs. 45.1%），其12个月和24个月的无住院生存率均低于白人患者（12个月：52.5% vs. 61.2%）。

对于民族分组，西班牙裔/拉丁裔患者的生存率反而略高于非西班牙裔/拉丁裔患者（12个月：93.8% vs. 89.9%），但全因住院发生率在两组间相似（42.4% vs. 46.6%），无住院生存率也无明显差异。从基线到随访期，所有组别的患者功能参数（如WHO FC、6MWD、BNP/NT-proBNP风险类别）均显示出改善或保持稳定的趋势。

安全性与耐受性

马西替坦的安全性和耐受性在不同种族和民族组间基本相似，且与其已知的安全性 profile 一致。黑人/非洲裔患者与白人患者的不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）以及特别关注的不良事件（AESI，如水肿、贫血/血红蛋白下降、肝脏事件）发生率相近。最常见的AE（发生率>10%）包括呼吸困难、头痛、外周性水肿等，组间差异不大。西班牙裔/拉丁裔患者与非西班牙裔/拉丁裔患者的AE和SAE发生率也相似，但西班牙裔/拉丁裔患者的贫血/血红蛋白下降事件发生率较低（4.0% vs. 11.2%），这与他们基线时较低的贫血患病率一致。各组患者停用马西替坦的比例以及因AE停药的比例也相似。

本研究通过分析大规模真实世界数据，揭示了美国PAH患者诊疗中存在的种族和民族差异。主要结论包括：黑人/非洲裔患者相较于白人患者，诊断时更年轻，合并症负担更重，基线功能状态更差，治疗模式相似，生存率无差异，但全因住院率更高，这可能与其更高的合并症负担相关。西班牙裔/拉丁裔患者诊断时也更年轻，合并CHD-PAH比例更高，合并症负担相对较轻（肥胖和肝病除外），但其PAH特异性治疗升级显著延迟；尽管如此，其生存率却略优于非西班牙裔/拉丁裔患者，住院率无差异，这可能与其更年轻的年龄、不同的PAH亚型分布和相对较低的合并症负担有关。马西替坦在各组中的安全性和耐受性均良好。

讨论部分强调了本研究的重要意义。OPUS/OrPHeUS数据库提供了关于美国接受马西替坦治疗的PAH少数族裔患者的宝贵真实世界见解。研究结果挑战了此前关于少数族裔患者对ERA治疗反应差或预后更差的某些观点，表明在马西替坦治疗下，不同种族和民族群体的生存结局可以相似甚至更优。然而，治疗升级延迟（尤其在西班牙裔/拉丁裔患者中）和住院率差异（在黑人和人/非洲裔患者中）的问题凸显了在PAH管理中考虑社会健康决定因素（如保险状况、收入、教育水平、语言障碍、对医疗系统信任度、医疗偏见等）的至关重要性。这些因素可能影响患者获得专科诊疗、及时诊断和治疗升级的时机。本研究的局限性包括未能收集社会经济数据、某些临床参数数据缺失较多、种族/民族类别有限且为研究者报告、以及描述性分析未进行统计检验等。未来研究应纳入社会经济指标，以更深入理解健康差异的驱动因素。总之，该研究为临床医生在制定针对少数族裔PAH患者的个体化治疗决策时提供了重要参考，并呼吁关注医疗系统层面的改进以促进健康公平。