遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）研究新纪元：第15届国际HHT科学会议前沿进展与突破

《Angiogenesis》：Executive summary of the 15th HHT international scientific conference

本期《Angiogenesis》推荐阅读第15届国际HHT科学会议的执行摘要。为应对HHT这一罕见血管疾病在诊断、治疗及机制理解上的挑战，研究人员围绕AVM形成机制、新型靶向疗法、临床诊疗优化等主题展开深入探讨。会议揭示了体细胞“二次打击”作为HHT病变的普遍机制，报告了多项靶向AKT、mTOR等通路的临床试验积极结果，并强调了长期随访和个体化治疗的重要性。这些成果为推进HHT的精准医疗奠定了坚实基础。

　　

想象一下，一种疾病会让你的身体长出异常的直接连接动脉和静脉的血管“短路”。这些脆弱的血管容易破裂，导致反复的、难以控制的鼻出血、消化道出血，甚至引发中风或心力衰竭。这就是遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT），一种虽然罕见（全球约160万人患病）却严重影响患者生活质量的遗传性血管疾病。长期以来，HHT的发病机制迷雾重重，为何突变遍布全身血管，病变却只在特定部位和年龄出现？为何不同患者、甚至同一家族成员间的症状严重程度差异巨大？现有的治疗方法，如激光烧灼、栓塞术，虽能处理局部病灶，却无法从根本上阻止新病变的产生，对于全身多发性病变更是力不从心。这些悬而未决的问题，正是推动HHT研究不断前进的核心动力。

为了深入探讨这些挑战，分享最新突破，第15届国际HHT科学会议在法国曼德琉-拉纳普勒举行，汇聚了全球376名专家学者。会议的精粹被整理成文，发表于知名期刊《Angiogenesis》。这项研究并非一项单一的实验，而是对整个领域前沿进展的全面总结，涵盖了从基因奥秘到临床实践的多维度突破。

研究人员为阐明HHT的本质，综合运用了多种关键技术方法。在基础研究方面，深度靶向测序被用于检测HHT患者血管病变组织中的体细胞突变，以验证“二次打击”假说。多种基因工程动物模型（如诱导性内皮细胞特异性基因敲除小鼠、斑马鱼模型）是研究AVM形成机制和测试新疗法的核心工具。功能获得/缺失实验（报告基因检测、蛋白互作分析）则用于评估新发现基因突变对BMP9/BMP10-ALK1-ENG-Smad信号通路功能的影响。在临床研究方面，随机双盲安慰剂对照临床试验是评估新药（如AKT抑制剂、尼达尼布、帕唑帕尼）安全性和有效性的金标准。此外，大规模回顾性队列研究和影像学评估（如多器官一站式MRI筛查）为长期治疗（如贝伐珠单抗）的疗效和安全性以及疾病自然史提供了宝贵证据。

摘要临床讲座

新的局部和全身治疗选择

会议首次设立了专门讨论随机双盲临床试验的环节。McCrae报告了泊马度胺的试验结果，显示其能降低鼻出血严重程度评分（ESS）并改善血红蛋白水平，但存在中性粒细胞减少和便秘等副作用。Mager报告了一种新型AKT抑制剂（VAD044）的临床试验，初步数据显示其能改善鼻出血参数和生活质量，计划于2025年启动III期试验。Hermann等人进行的尼达尼布试验虽未达到主要终点，但观察到鼻出血持续时间减少和血红蛋白改善，腹泻是常见副作用。Gossage报告了帕唑帕尼试验的更新，耐受性良好，结果预计2026年公布。此外，开放标签试验显示低剂量他克莫司和西罗莫司对减少鼻出血有潜力，但西罗莫司可能加重贫血。Lebrin团队致力于开发毒性更低的新一代免疫调节药物（IMiD）。Dupuis-Girod和Kasthuri分别报告了贝伐珠单抗和长期抗纤溶疗法的大型回顾性研究，证实了其长期有效性和安全性。Rimmer介绍了使用止血凝胶PuraStat?^TM作为激光术后辅助治疗的前瞻性研究，显示出积极趋势。会议还强调了临床试验中强烈的安慰剂效应以及ESS作为终点的局限性，推荐未来试验使用PRO-CB（每周累计出血时间）和PRO-CB（每周喷射性出血时间）等指标。

出血、抗血栓/凝血和铁剂治疗

Al-Samkari指出，在美国HHT患者中，静脉铁剂的治疗指南依从性不佳，仅约60%患者接受最优治疗，并强调避免使用羧基麦芽糖铁可防止低磷血症。Grobost团队的PROPLACOTEL前瞻性研究显示，HHT患者接受抗血栓治疗（抗血小板或抗凝）总体耐受性良好，但抗凝治疗患者输血和住院率更高。会议还讨论了性别差异，Zhang的比较研究表明，与血管性血友病（VWD）女性患者相比，HHT女性患者的发病率和医疗资源利用率显著更高。

临床影像学

Schneider展示了一项使用MRI对419例HHT患者进行脑、肝、肺一站式筛查的研究，证明其作为一种无辐射筛查方法的可行性。Hessels总结认为，对于PAVM栓塞后右向左分流（RLS）分级为0-1级的患者，可能无需进行胸部CT随访。Kirkpatrick对327名儿童的回顾性分析表明，PAVM会随时间进展，早期发现的病变生长更快。Lawrence通过心脏MRI和超声心动图对HHT2型合并肝AVM所致高输出量心衰（HOHF）患者的心脏重构进行了综合评估，发现贝伐珠单抗治疗后右心室扩张迅速改善。

肺动脉栓塞术及并发症

Srinivas比较了微血管塞（DFA-MVP）和弹簧圈（NiFA-coil）栓塞PAVM的短期疗效，两者成功率均高达97%。Gulich的研究则关注长期疗效，发现栓塞后PAVM的再灌注率约为36%，平均发生时间为5.5年，强调了长期影像学随访的重要性。Fish发现肺动脉高压（PH）与PAVM复发显著相关，建议在栓塞术中测量肺动脉压力以指导筛查间隔。

HHT的其他方面

会议还关注了常被忽视的患者护理问题。Hessels的一项欧洲多语言调查显示，HHT对大多数患者的家庭规划和性生活影响不大，但约四分之一患者因鼻出血受到影响。Tigani和Mathavan的调查分别揭示了口腔健康专家对HHT认知的不足，以及HHT患者对阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）正压通气治疗耐受性差的问题。Wei关于静脉输液过滤器使用的调查发现，严格遵守指南可能导致治疗延迟，且未发现不使用过滤器与永久性神经功能缺损相关，建议更新指南。Marano团队报道了为期14周的在线专家咨询课程，显示出高接受度和有效性，可作为传播会议内容的蓝图。

摘要基础科学讲座

HHT遗传学理解的进展

Carmelo Bernabeu博士回顾了HHT研究30年历程，从ENG、ACVRL1（ALK1）到SMAD4和GDF2（BMP9）基因的发现，逐步明确了BMP9/BMP10-ALK1-ENG-Smad信号通路的核心地位。当前两大挑战是HHT病变的局部性和症状严重性的可变性。Marchuk团队（O24）和Toydemir团队（O25）的研究强有力地支持了“二次打击”假说，他们在肝、脑、肺AVM以及皮肤、鼻腔毛细血管扩张中均检测到体细胞突变或杂合性缺失（LOH），表明双等位基因功能失活是HHT病变形成的普遍机制。Spiekerkoetter团队（O26）在一名同时患有HHT和肺动脉高压（PAH）的患者中，于丛状病变（而非PAVM）中发现了PIK3CA等血管畸形相关基因的体细胞激活突变，提示其他促增殖通路也可能参与病变形成。Faughnan团队（O27）的基因组关联分析（GWAS）和Shovlin团队（O28）的研究则分别从遗传修饰因子和突变类型（如提前终止密码子PTC）的角度为表型变异性提供了解释。Bailly团队（O29, O30）开发了SMAD4和GDF2突变的功能性细胞试验，证实了这些突变的致病性，并强调了功能性验证的重要性。

配体来源与成熟

鉴于BMP9和BMP10的重要性，多个团队致力于研究其体内来源、循环形式和活性。Tillet团队（O31）和Roman团队（O32）的研究均指出，肝脏星状细胞是活性BMP10和BMP9/BMP10异源二聚体的主要来源，而非心脏。Roman团队发现人血浆中主要的ALK1配体是成熟BMP9与全长pro-BMP10形成的异源二聚体。Oh团队（O33）利用ACVRL1基因敲除（KO）的人诱导多能干细胞来源的内皮细胞（iPSC-ECs）发现，BMP10的信号传导完全依赖于ALK1，而BMP9在ALK1缺失时仍能诱导部分基因表达，提示BMP10在ALK1介导的疾病机制中可能扮演更关键的角色。

动物模型中动静脉畸形（AVM）的形成

通过注射BMP9/10中和抗体或内皮细胞特异性敲除Eng构建的HHT小鼠模型被广泛应用于机制和治疗研究。Marambaud团队（O34）发现BMP9/10信号缺失会导致内皮细胞周期加速，CDK4/6表达上调，而抑制CDK4/6（使用帕博西尼）可预防小鼠视网膜AVM形成。Hirschi实验室的工作也支持细胞周期调控与动静脉命运决定之间的关联。Meadows团队（O35）则在Smad4和Eng诱导敲除小鼠模型中发现，同时靶向血管生成素-2（Ang-2）和VEGF的双特异性抗体（Faricimab）在预防脑AVM方面比单靶点抗体更有效，提示不同器官的AVM可能存在不同的分子机制和治疗靶点。Siekmann团队（O36）利用斑马鱼模型揭示了血流剪切力感应缺陷在AVM形成中的作用，发现eng-/-斑马鱼的静脉内皮细胞会像动脉细胞一样对血流作出尺寸增大的反应，这种增大与核糖体生物合成增加有关，最终导致血管直径增加形成AVM。

专题研讨会

HHT与肺动脉高压（PH）/肺动脉高压（PAH）

研讨会区分了HHT相关的两种PH：更常见的Group 2 PH（由肝AVM导致的高动力状态引起）和罕见的Group 1 PAH（由肺血管闭塞性病变引起）。讨论了贝伐珠单抗在HHT-PAH患者中的安全性，以及PAH标准血管扩张剂治疗在HHT-PAH患者中可能加重出血等风险。特别关注了新型PAH治疗药物Sotatercept（一种激活素信号抑制剂）可能诱发HHT样症状（如毛细血管扩张、出血），建议在HHT-PAH患者中使用时需极度谨慎并进行全面评估和监测。强调了PAH团队和HHT团队共同管理合并PAVM的HHT-PAH患者的重要性。

何为HHT？根据研究和临床遗传学新进展定义HHT

随着对GDF2（HHT5）等基因突变的认识，HHT的疾病谱系正在扩大。专家们倡导采用更具分子生物学特征的诊断方法，并认识到HHT可能是一个疾病谱系。需要精确鉴别HHT与CM-AVM综合征等其他疾病。未来诊断框架将受益于全面的临床注释和对罕见变异的开放性解读，强调早期诊断和深入研究严重病例的重要性。

研究结论与意义

第15届国际HHT科学会议集中展现了该领域在基础研究和临床治疗上的迅猛发展。其重要意义在于：

1. 1.
   机制理解深化： 研究确立了体细胞“二次打击”是HHT血管病变形成的核心遗传机制，这不仅解释了病变的局部性，也为基因治疗和靶向突变细胞提供了理论依据。对BMP9/BMP10配体复杂性、内皮细胞周期调控、血流剪切力感应以及不同器官AVM可能存在的异质性的深入探索，极大地丰富了对HHT发病分子网络的认识。
2. 2.
   治疗策略创新与优化： 会议报道了多个靶向新颖信号节点（如AKT、mTOR、CDK4/6、Ang-2/VEGF）的临床试验，显示出调控信号通路而非简单补充缺失蛋白的治疗潜力。同时，对现有疗法（如贝伐珠单抗、抗纤溶药物、抗血栓治疗）长期数据的总结为临床实践提供了更可靠的指导。对栓塞技术、随访策略、合并症管理（如PH、OSA）的讨论则体现了临床管理的精细化趋势。
3. 3.
   诊断与患者关怀的完善： 会议强调了超越传统Curacao标准、结合基因信息的精准诊断方向。影像学技术的进步（如一站式MRI）实现了更安全高效的筛查。对生活质量、心理支持、口腔健康、家庭规划等“非传统”议题的关注，标志着HHT诊疗向全人关怀模式的转变。

总之，这些进展共同勾勒出HHT研究和临床管理的未来图景：一个基于深度机制理解、依托精准诊断技术、采用多元化治疗策略、并充满人文关怀的新时代正在到来。尽管挑战依然存在，但本次会议所呈现的丰硕成果为最终战胜这一复杂疾病注入了强大信心和动力。论文发表于《Angiogenesis》，为该领域的同行提供了极具价值的参考。