复合益生菌活菌片对射波刀治疗肺部恶性肿瘤相关放射性肺炎的预防作用研究

《Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials》：Preventive effects of combined live Bifidobacterium, Lactobacillus, Enterococcus, and Bacillus cereus tablets on radiation pneumonitis-associated with cyberknife treatment for pulmonary malignancies

本刊推荐：为解决射波刀(CyberKnife)治疗肺部恶性肿瘤时放射性肺炎(RP)发生率高的问题，研究人员开展了一项前瞻性随机对照试验，探讨复合益生菌活菌片(CBLEBTL)的预防效果。结果显示CBLEBTL将RP发生率从25.8%降至9.8%(P=0.021)，延迟RP发病时间(176.9天 vs. 166.6天)，并显著改善患者ECOG PS评分，为放疗防护提供了新的微生物干预策略。

　　

在当今肿瘤治疗领域，肺部恶性肿瘤始终是全球范围内发病率和死亡率最高的癌症类型。随着放射治疗技术的飞速发展，射波刀(CyberKnife)作为一种精准的立体定向放射治疗(SBRT)技术，为肺部肿瘤患者带来了新的希望。然而，这种高效治疗手段却面临着一个棘手难题——放射性肺炎(Radiation Pneumonitis, RP)。这种由辐射引起的肺部炎症反应不仅影响患者的生活质量，更可能限制放疗剂量，从而影响肿瘤控制效果。

放射性肺炎的发生机制复杂，主要涉及辐射对肺泡黏膜屏障的破坏，引发一系列炎症级联反应，导致持续的肺组织损伤。尽管现代放疗技术已显著改善对周围正常组织的保护，但研究显示症状性RP(2级及以上)的发生率仍高达10%-30%。这一数据凸显了寻找有效预防措施的紧迫性。

近年来，科学家们将目光投向了人体内一个神秘的生态系统——肠道微生物组。有趣的是，研究发现肠道与肺部之间存在着密切的双向通信机制，即"肺-肠轴"(Gut-Lung Axis)。通过这一通道，肠道益生菌及其代谢产物可以调节肺部免疫反应，这为预防放射性肺炎提供了全新的思路。正是在这样的背景下，Wang等研究人员在《Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials》上发表了一项创新性研究，探讨了复合益生菌活菌片(CBLEBTL)对射波刀治疗相关放射性肺炎的预防作用。

本研究采用前瞻性随机对照设计，纳入130例在河北医科大学第一医院接受射波刀治疗的肺部恶性肿瘤患者。通过PASS 15软件进行样本量计算，设定显著性水平(α)为0.025(单侧检验)，检验效能(β)为0.2，假设实验组RP发生率为0.1，对照组为0.3，失访率为0.1，得出每组需要65例患者。采用SPSS 27软件生成随机数进行分组，最终123例患者完成研究(实验组61例，对照组62例)。实验组在射波刀治疗基础上口服CBLEBTL(杭州远大生物制药有限公司，国药准字S20227006)，每次0.5g，每日三次，从治疗前一周开始直至治疗后一个月。主要观察指标为RP发生率，次要指标包括RP发病时间和ECOG PS评分变化。

RP发生率比较

研究结果显示，CBLEBTL展现出显著的预防效果。实验组RP发生率仅为9.8%(6/61)，显著低于对照组的25.8%(16/62)，统计学分析显示差异具有显著性(X²=5.340，P=0.021)。这一发现表明，复合益生菌干预能够有效降低放射性肺炎的发病风险。

RP发病时间

在发病时间方面，CBLEBTL同样表现出积极效果。实验组RP平均发病时间为176.9天，较对照组的166.6天明显延迟。风险比(HR)为0.34(95%置信区间：0.15-0.80，P<0.05)，说明益生菌治疗能够延缓放射性肺炎的发生。

ECOG PS评分

生活质量评估显示，两组患者在治疗前ECOG PS评分无显著差异(P>0.05)。但在射波刀治疗后2、4、6个月，实验组ECOG PS评分显著优于对照组(P<0.05)。随着时间推移，实验组ECOG PS评分为0的患者比例逐渐增加，而对照组则呈现相反趋势，证明CBLEBTL有助于改善患者的生活质量。

亚组分析

研究人员还进行了深入的亚组分析，考察了年龄、性别、肿瘤分期、病理类型、吸烟状况和实际放疗剂量等因素对CBLEBTL效果的影响。结果显示，在所有亚组中，CBLEBTL与RP发生率降低的关联均保持一致。特别值得注意的是，对抗生素使用情况的分析发现，虽然抗生素暴露组(AE)和非暴露组(NAE)均显示CBLEBTL有益趋势，但在非抗生素暴露组中治疗效果更为明显(HR=0.282，95%CI 0.076-1.050，P=0.059)，提示抗生素使用可能影响CBLEBTL充分发挥其预防潜力。

本研究从多角度证实了CBLEBTL在预防放射性肺炎方面的价值。其作用机制可能通过"肺-肠轴"实现：CBLEBTL中的双歧杆菌(Bifidobacterium)通过发酵膳食纤维产生短链脂肪酸如乙酸，抑制NLRP3炎症小体活化；肠球菌(Enterococcus)产生的丙酸和特定色氨酸代谢物促进造血功能，增强对辐射损伤的抵抗力；乳酸杆菌(Lactobacillus)诱导COX-2表达，促进骨髓间充质干细胞迁移，加速组织修复；而蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)则通过消耗氧气创造厌氧环境，促进厌氧菌的生长繁殖。

然而，研究也存在一些局限性。试验注册为回顾性而非前瞻性，可能影响研究的透明度；单中心设计和有限样本量限制了结果的普适性；6个月的随访期可能不足以观察所有迟发性RP病例；缺乏肠道微生物组、微生物代谢物或炎症生物标志物的机制数据；虽然使用的蜡样芽孢杆菌菌株为非产毒益生菌，且未观察到相关不良事件，但其长期安全性仍需在更广泛人群中继续监测。

综上所述，这项研究为放射性肺炎的预防提供了创新性的微生物干预策略。CBLEBTL不仅显著降低RP发生率，延迟发病时间，还改善患者生活质量，展现出良好的临床应用前景。未来需要开展前瞻性注册、多中心、大规模、双盲、安慰剂对照的随机试验，结合生物标本采集，深入阐明CBLEBTL的作用机制，为临床实践提供更充分的证据支持。