标题：白藜芦醇通过抑制ATF4来调节肝星形细胞中的谷氨酰胺代谢，从而改善肝纤维化

《Archives of Pharmacal Research》：Title: Resveratrol ameliorates liver fibrosis by inhibiting ATF4 to regulate glutamine metabolism in hepatic stellate cells

白藜芦醇通过抑制HSC激活诱导铁死亡，调控内质网应激和谷氨酰胺代谢，抑制ASCT2并激活H3K27me3表观遗传修饰，为肝纤维化治疗提供新策略。

　　

摘要

研究表明，白藜芦醇可通过抑制肝星形细胞（HSCs）的活化来缓解肝纤维化。然而，其具体机制尚未完全阐明。体内和体外实验表明，白藜芦醇通过双重调节内质网应激（ERS）和谷氨酰胺代谢，促进HSCs的铁死亡（ferroptosis），从而显示出治疗肝纤维化的潜力。在四氯化碳（CCl₄）诱导的肝纤维化小鼠模型中，白藜芦醇显著减轻了肝脏损伤、细胞外基质（ECM）的沉积以及胶原蛋白的合成。细胞实验发现，白藜芦醇以剂量依赖的方式抑制HSCs的活化，机制包括耗竭谷胱甘肽（GSH）、铁积累以及下调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达；而铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）能够逆转这些效应。从机制上看，白藜芦醇抑制了激活转录因子4（ATF4）介导的内质网应激信号通路，进而减少了丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白2（ASCT2）所参与的谷氨酰胺摄取，而谷氨酰胺是GSH生物合成所必需的。遗传学操作实验证实了ATF4的核心调控作用：ATF4的过表达会抵消白藜芦醇的效果；而ATF4的敲低或含有Jumonji结构域的蛋白D3（JMJD3）的抑制则通过增强组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）来表观遗传地沉默ASCT2的转录。这些发现揭示了白藜芦醇通过代谢和表观遗传调控诱导HSCs铁死亡的新途径，为对抗肝纤维化提供了一种多靶点策略，该策略连接了氨基酸代谢、氧化还原稳态和染色质重塑过程。