针对HDAC/BET通路的药物调控可提高5-FU在食管鳞状癌细胞中的疗效

《Archives of Pharmacal Research》：Pharmacological targeting of HDAC/BET pathway enhances 5-FU efficacy in esophageal squamous cancer cells

5-FU治疗食管癌效果差，其诱导的耐药DTP细胞具有干细胞特性及上皮-间质转化特征。移除5-FU后细胞恢复敏感性，转录组分析显示DTP细胞组蛋白去乙酰化通路异常。靶向HDAC2/6/9和BRD4可抑制DTP形成，发现TMP269和ABBV-744与5-FU协同杀灭 parental细胞，新药YFF-702在体内显著增强5-FU疗效。

　　

摘要

5-氟尿嘧啶（5-FU）仍然是治疗食管癌（EC）最常用的首选化疗药物，但其治疗效果仍不令人满意。在本研究中，我们发现5%的食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞能够在高剂量5-FU的作用下存活5天。与亲本细胞相比，快速获得药物耐受性的持久细胞（DTP细胞）表现出与干细胞特性和上皮-间充质转化相关的基因表达增强。一旦停止使用5-FU，这些再生的细胞会重新恢复对5-FU的敏感性。此外，转录组分析显示，亲本细胞和再生细胞的基因表达谱非常相似，而DTP细胞则表现出显著差异。在DTP细胞中观察到组蛋白去乙酰化途径的显著变化。敲低HDAC2/6/9和BRD4显著减少了DTP细胞的形成。我们筛选了药物库，发现HDAC4/5/6/7抑制剂TMP269和BRD2/3/4抑制剂ABBV-744与5-FU联合使用时对亲本ESCC细胞具有显著的协同细胞毒性作用。随后，我们的团队合成了一种新的HDAC抑制剂YFF-702和BET抑制剂C-34，它们与5-FU联合使用时也对亲本ESCC细胞具有协同作用。此外，ABBV-744和YFF-702与5-FU联合使用时对DTP细胞也表现出协同细胞毒性作用。动物实验进一步证明，在体内肿瘤模型中，YFF-702显著提高了5-FU的治疗效果。这项研究表明，通过联合抑制HDAC/BET与5-FU，可能成为针对5-FU诱导的DTP细胞的一种有前景的治疗策略。