综述：嵌合抗原受体T细胞疗法治疗类风湿关节炎

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：CAR T Cell Therapy for Rheumatoid Arthritis

本综述系统阐述了嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在类风湿关节炎（RA）治疗中的突破性进展。文章聚焦于CAR-T技术通过靶向CD19/BCMA等B细胞抗原，在难治性RA患者中实现B细胞清除、自身抗体消融及无药缓解的临床案例，同时探讨了靶向自身反应性T细胞、成纤维细胞等新兴策略，为RA的精准免疫治疗提供了全新视角。

　　

CAR T细胞疗法简介

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种革命性的细胞免疫治疗技术。其核心在于将患者自身T细胞在体外改造，使其表达能够特异性识别靶细胞表面抗原的CAR分子。CAR分子通常由胞外单链可变区片段（scFv）、跨膜结构域以及胞内信号域（如CD3ζ和共刺激分子CD28或4-1BB）构成。目前已有七款靶向CD19或BCMA的CAR-T产品获FDA/EMA批准，用于治疗B细胞白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。其生产流程通常涉及利用逆转录病毒或慢病毒载体将CAR基因整合至T细胞基因组。

CAR T细胞疗法治疗RA的临床研究

靶向CD19/CD20的CAR T细胞疗法

迄今，已有十例RA患者接受了CAR-T治疗，其中九例为血清阳性（存在抗瓜氨酸肽抗体，ACPA），一例为血清阴性。多数案例显示出显著疗效。例如，一名73岁男性难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）合并RA患者，在接受靶向CD20-CD19串联CAR-T（Zamtocabtagene autoleucel）治疗后，不仅淋巴瘤得到控制，其RA也实现了完全的无药临床缓解，且B细胞在180天后重建并未导致RA复发，提示可能发生了“免疫重置”。另一项案例中，一名合并干燥综合征的难治性RA患者，在接受Axicabtagene Ciloleucel（Yescarta）治疗后，其RA在停用所有改善病情抗风湿药（DMARD）后仍维持缓解超过2年。

此外，研究也探索了更先进的CAR结构。例如，三名难治性RA患者接受了第四代CAR-T治疗，该CAR在靶向CD19的同时，还能分泌靶向白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNFα）的单链抗体片段，旨在同时清除B细胞并中和关键炎性细胞因子。治疗耐受性良好，未出现细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，且患者均获得临床缓解。

靶向BCMA的CAR T细胞疗法

在一项针对视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的临床试验中，一名合并RA的患者接受了靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T（CT103A）治疗，其RA疾病活动度在治疗后也得到了改善。

靶向其他抗原的CAR T细胞疗法前景

除了广泛的B细胞清除策略，研究正致力于开发更精准的靶向方法。例如，有临床前研究设计了一种能结合FITC标记的瓜氨酸肽的CAR-T细胞，通过加入FITC-瓜氨酸肽，可引导CAR-T细胞特异性杀伤识别该自身抗原的B细胞，实现精准清除。另一项研究则构建了表达HLA DR1/II型胶原肽复合物的CAR，用于在动物模型中靶向并清除识别该复合物的自身反应性CD4⁺ T细胞，显示出治疗潜力。

调节性T细胞（T_reg）也被工程化改造为CAR-T细胞。例如，表达靶向瓜氨酸化波形蛋白CAR的T_reg在体外能被激活并发挥免疫抑制功能。成纤维细胞活化蛋白（FAP）在RA滑膜成纤维细胞中高表达，而在健康组织中表达受限，这使得靶向FAP的CAR-T细胞成为潜在的治疗策略，旨在直接清除病理性滑膜成纤维细胞，而非免疫细胞。

讨论与未来展望

现有临床案例表明，CAR-T疗法在难治性血清阳性RA中前景广阔，能诱导深度B细胞清除和长期无药缓解。然而，这些结果均来自小样本案例报告，缺乏对照，且随访时间相对较短。其长期疗效、安全性（如B细胞缺失导致的感染风险、继发性T细胞恶性肿瘤风险）及复发可能性仍需大规模随机临床试验验证。目前多项针对RA的CAR-T临床试验（如NCT06475495, NCT05869955等）正在进行或准备中，旨在比较其与标准疗法（如利妥昔单抗）的优劣。

未来发展方向包括：开发“即用型”同种异体CAR-T细胞、利用脂质纳米颗粒（LNP）等技术实现体内T细胞重编程以简化生产、探索更安全的非病毒瞬时CAR表达系统，以及进一步优化靶点策略（如双靶点CAR、分泌抗炎因子的CAR），以期在提升疗效的同时降低副作用，最终为更多RA患者带来治愈希望。