tRF-His-GTG-1通过调控脂代谢与免疫信号促进沙门氏菌存活的新机制及其在系统性红斑狼疮感染易感性中的作用

《Cell Communication and Signaling》：tRF-His-GTG-1 promotes Salmonella survival through modulation of lipid metabolism and immune signaling

本研究针对系统性红斑狼疮(SLE)患者易发生非伤寒沙门氏菌(NTS)致命性菌血症的临床难题，揭示了tRNA衍生小RNA(tsRNA) tRF-His-GTG-1通过TLR7/8-ERK/p38信号轴双向调控脂滴(LD)形成和IL-10产生的分子机制。研究人员发现SLE免疫复合物(IC)和IC预处理的血小板外泌体(pEV)通过FcyRIIA内吞激活TLR7/8，诱导tRF-His-GTG-1表达，进而促进PPARδ介导的LD生物合成和免疫抑制性细胞因子IL-10分泌，共同营造有利于沙门氏菌胞内生存的微环境。该研究发表于《Cell Communication and Signaling》，为SLE患者感染防治提供了新的靶点。

　　

在自身免疫疾病的复杂图景中，感染始终是悬在系统性红斑狼疮患者头上的达摩克利斯之剑。特别是非伤寒沙门氏菌感染，在普通人群可能仅引起自限性腹泻，但在SLE患者身上却常常演变为危及生命的菌血症。这种显著增加的易感性背后，隐藏着怎样的分子秘密？长期以来，这个问题一直困扰着风湿免疫领域的学者。

以往的研究已经发现，脂滴这种看似简单的脂质储存细胞器，实际上在免疫代谢中扮演着关键角色。它们不仅是能量的仓库，更是免疫信号传导的枢纽。而在沙门氏菌感染过程中，病原体似乎能够巧妙地利用宿主细胞的脂代谢机制为自己创造生存优势。与此同时，一类新兴的非编码RNA——tRNA衍生小RNA逐渐走入科学家视野，它们在免疫调节和代谢过程中的作用令人瞩目。

Chen等人在《Cell Communication and Signaling》发表的最新研究，正是从这一交叉点切入，试图解开SLE患者对沙门氏菌易感性增加的谜团。他们关注到一个特定的tsRNA——tRF-His-GTG-1，这个分子在SLE患者中表达升高且与疾病活动度相关，是否可能就是连接自身免疫和感染易感性的关键桥梁？

为了回答这一科学问题，研究团队运用了多种技术手段：他们收集了SLE患者和健康对照者的外周血单核细胞(PBMC)，通过免疫荧光和流式细胞术分析脂滴水平；使用细菌菌落形成单位(CFU)实验评估沙门氏菌存活情况；通过RNA测序分析基因表达变化；采用RNA-蛋白质pull-down技术验证分子间直接相互作用；并利用药理学抑制剂和基因沉默方法确证信号通路。

脂滴促进沙门氏菌在PBMCs中的存活

研究人员首先证实沙门氏菌感染确实能够诱导人PBMCs中脂滴的形成。如图1所示，感染沙门氏菌后，PBMCs中BODIPY 493/503染色强度显著增加，表明脂滴数量明显上升。这种效应具有时间和剂量依赖性。更重要的是，当使用DGAT1/2抑制剂A922500阻断脂滴生物合成后，沙门氏菌的存活率显著降低，证明脂滴确实为胞内细菌提供了生存优势。

SLE PBMCs中脂滴积累增强并促进沙门氏菌存活

比较SLE患者和对照组的PBMCs发现，SLE患者基础脂滴水平就高于对照组，而合并NTS菌血症的SLE患者脂滴水平最高。相应地，沙门氏菌在SLE PBMCs中的存活率也显著高于对照组，且DGAT1/2抑制能够逆转这种差异，表明SLE免疫环境下的脂滴积累为沙门氏菌创造了更有利的生存条件。

SLE免疫复合物通过FcyRIIA信号诱导脂滴形成

机制上，SLE免疫复合物处理正常PBMCs可显著诱导脂滴形成，这一效应能被FcyRIIA阻断剂抑制。免疫印迹分析进一步显示，SLE免疫复合物上调脂滴相关蛋白PLIN2和DGAT2的表达，且这一过程依赖于FcyRIIA信号。值得注意的是，在PPAR家族成员中，只有PPARδ的表达被特异性诱导。

IC预处理的pEVs通过TLR7/8激活增强脂滴形成

研究人员还发现，SLE免疫复合物激活血小板释放的外泌体(pEVs)能够放大免疫复合物诱导的脂滴形成。这种效应可被内吞和内涵体运输抑制剂阻断。进一步实验表明，TLR7/8的基因沉默或药理学抑制均能 abolis SLE免疫复合物和pEVs诱导的PLIN2和DGAT2上调，证实TLR7/8信号在这一过程中的核心地位。

tRF-His-GTG-1在SLE PBMCs中表达升高且被SLE免疫复合物诱导

分子层面，tRF-His-GTG-1在SLE患者PBMCs中表达显著升高，NTS菌血症进一步加剧了这一现象。SLE免疫复合物以剂量依赖方式诱导tRF-His-GTG-1表达。功能上，转染tRF-His-GTG-1模拟物可显著增加PBMCs中的脂滴积累。

tRF-His-GTG-1通过TLR7/8-ERK/p38信号促进脂滴生物合成

RNA pull-down实验证实tRF-His-GTG-1直接与TLR7和TLR8结合，且对TLR8的亲和力更强。tRF-His-GTG-1刺激触发ERK和p38磷酸化，而TLR7/8、ERK、p38或PPARδ的抑制均能阻断tRF-His-GTG-1诱导的脂滴形成。这些结果明确了tRF-His-GTG-1-TLR7/8-ERK/p38-PPARδ信号轴在脂滴生物合成中的作用。

tRF-His-GTG-1通过LD依赖和非依赖机制促进沙门氏菌存活

有趣的是，tRF-His-GTG-1过表达增强沙门氏菌存活，而PPARδ抑制仅部分逆转这一效应，提示存在脂滴非依赖机制。RNA测序分析发现，tRF-His-GTG-1抑制显著逆转感染诱导的细胞因子上调，尤其是IL-10。临床样本中，tRF-His-GTG-1表达与IL-10水平呈正相关，且SLE患者IL-10水平高于对照组，NTS菌血症患者最高。

tRF-His-GTG-1抑制减少脂滴形成、IL-10产生和沙门氏菌存活

实验证明，tRF-His-GTG-1抑制可降低SLE免疫复合物和沙门氏菌触发的TLR7/8激活及ERK/p38磷酸化。外验证实，tRF-His-GTG-1抑制能减少患者PBMCs中的脂滴积累、IL-10分泌和沙门氏菌存活，在SLE样本中效果尤为明显。

研究结论表明，tRF-His-GTG-1作为关键分子节点，通过TLR7/8-ERK/p38信号轴双向调控脂滴代谢和IL-10产生，共同塑造有利于沙门氏菌胞内生存的微环境。在SLE背景下，免疫复合物和pEVs预先上调tRF-His-GTG-1，建立了一个脂质丰富且免疫抑制的细胞环境，为沙门氏菌感染创造了有利条件。

这一发现不仅解释了SLE患者对NTS菌血症易感性增加的机制，更重要的是揭示了tsRNA在免疫代谢交叉调控中的核心作用。tRF-His-GTG-1作为连接自身免疫和感染易感性的分子桥梁，为开发针对感染高危SLE患者的治疗策略提供了新靶点。未来针对这一通路的干预措施，可能同时改善自身免疫病理和增强抗感染免疫力，具有重要的临床转化价值。

该研究的创新性在于首次将tsRNA、脂代谢重编程和细菌感染易感性联系起来，构建了一个完整的分子通路框架。然而，研究也存在一定局限性，如临床样本量相对较小，机制研究主要基于体外细胞模型等。未来需要在动物模型和更大临床队列中进一步验证这一通路的重要性，并探索靶向tRF-His-GTG-1的治疗策略的安全性和有效性。