基于谷胱甘肽代谢基因的肝细胞癌预后模型构建及免疫浸润调控机制解析

《European Journal of Medical Research》：Prognostic modeling and immune infiltration analysis in hepatocellular carcinoma using glutathione metabolism-associated genes

本研究针对肝细胞癌(HCC)预后评估及免疫微环境调控机制不明确的问题，通过系统分析TCGA、GEO等公共数据库中GSH代谢相关基因的表达谱，构建了基于CDCA8、KIF20A、TRNP1和ADH4的四基因预后模型。研究发现高风险组患者生存率显著降低，免疫评分升高但免疫治疗获益下降，揭示了GSH代谢重编程与HCC免疫微环境异质性的内在关联，为个体化治疗策略提供了新靶点。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，肝细胞癌(HCC)作为最具侵袭性的肝脏恶性肿瘤，其五年生存率始终徘徊在低位。尽管靶向药物和免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用为晚期患者带来曙光，但肿瘤异质性和耐药机制仍是临床实践的巨大挑战。值得注意的是，作为人体最重要的抗氧化剂，谷胱甘肽(GSH)在维持肝细胞氧化还原稳态中扮演着核心角色，其代谢异常与多种肝脏疾病的发生发展密切相关。然而，GSH代谢相关基因在HCC中的系统性表达图谱及其与肿瘤免疫微环境的动态关联，至今尚未得到全面阐释。

为解决这一科学问题，马富强团队在《European Journal of Medical Research》上发表了最新研究成果。研究人员整合TCGA-LIHC、HCCDB18和GEO系列数据库的RNA测序(RNA-seq)数据，通过多组学分析揭示了GSH代谢基因在HCC预后预测和免疫调控中的新功能。

研究主要采用生物信息学分析方法，包括共识聚类、LASSO-Cox回归、单样本基因集富集分析(ssGSEA)和肿瘤免疫功能障碍与排斥(TIDE)算法，并利用GSE151530单细胞转录组数据验证基因表达空间分布。实验验证部分通过qRT-PCR检测HepG2与LO2细胞系中关键基因表达。

分子亚型鉴定揭示预后异质性

通过对50个GSH代谢相关基因进行单变量Cox回归，筛选出18个显著关联HCC预后的基因，其中GSTZ1为保护性因子，其余17个（如G6PD、GGCT等）为风险因子。

共识聚类分析将患者划分为三个具有显著生存差异的亚型（S1-S3），其中S1亚型预后最差且免疫评分最高，提示免疫激活与不良预后可能并存。

四基因预后模型的构建与验证

通过差异表达基因(DEGs)筛选和LASSO回归，最终确定CDCA8、KIF20A、TRNP1和ADH4构建风险评分模型：风险评分=0.228×CDCA8+0.101×KIF20A+0.09×TRNP1-0.051×ADH4。

该模型在TCGA-LIHC（AUC=0.75）、HCCDB18和GSE76427数据集中均表现出良好预测性能，高风险组总生存期显著缩短。

风险分层与免疫微环境特征

高风险评分与晚期TNM分期、高病理分级显著正相关，且GSH代谢评分(GLMS)在低风险组更高。ssGSEA分析显示高风险组富集于氧化磷酸化等代谢通路，而低风险组激活G2/M检查点等增殖相关通路。

值得注意的是，尽管高风险组CD4⁺ T细胞等免疫细胞浸润增加，但TIDE分析提示其免疫治疗应答率反而降低。

临床转化价值的深度挖掘

通过决策树算法整合临床病理特征，构建的五风险簇（C1-C5）模型进一步优化了预后分层。诺莫图(nomogram)校准曲线显示预测误差率低于10%，决策曲线分析(DCA)证实模型具有临床适用性。

单细胞测序验证发现四个关键基因在肝癌细胞中特异性高表达，其中ADH4在低风险组上调可能通过调节B细胞浸润抑制肿瘤进展。

讨论与展望

本研究首次系统解析了GSH代谢基因在HCC中的表达模式，创新性地将CDCA8（染色体乘客复合体组分）、KIF20A（驱动蛋白家族成员）等细胞周期调控因子与代谢重编程关联。值得注意的是，保护性基因ADH4的缺失可能导致酒精代谢障碍加剧肝损伤，而TRNP1（核转录调节因子）在HCC中的功能首次被纳入预后体系。研究局限性在于缺乏本地临床队列验证和功能实验支撑，但通过多数据库交叉验证和单细胞分辨率分析确保了结论可靠性。

该研究不仅为HCC提供了新的预后生物标志物体系，更重要的是揭示了代谢-免疫交叉对话在肝癌进展中的核心作用。未来针对GSH代谢关键节点（如GSTZ1/NRF2轴）的干预策略，可能为逆转免疫治疗耐药提供新思路，推动HCC治疗向精准医学迈进。