法瑞西单抗治疗阿柏西普难治性nAMD的短期与长期结局：基于AI的液体体积动态评估

《International Journal of Retina and Vitreous》：Intravitreal faricimab in patients with aflibercept-refractory neovascular age-related macular degeneration: short and long-term outcomes and assessment of volume dynamics using an artificial intelligence-based tool

本研究针对阿柏西普难治性新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者，探讨了转为玻璃体内注射法瑞西单抗(IVT faricimab)治疗的短期与长期疗效。研究通过人工智能工具量化视网膜液体动态，发现法瑞西单抗在维持最佳矫正视力(BCVA)的同时，可显著改善中央视网膜厚度(CRT)、色素上皮脱离(PED)高度及视网膜下液(SRF)/视网膜内液(IRF)体积，并有效延长治疗间隔至7.3周，为难治性nAMD提供了新的治疗策略。

　　

在眼科领域，年龄相关性黄斑变性(AMD)是全球60岁以上人群视力损害和失明的主要原因之一。其中，新生血管性AMD(nAMD)尤为棘手，其特征是黄斑区新生血管(macular neovascularization, MNV)的形成，这些异常血管易出血、渗漏，导致视网膜积液，若不及时干预，将迅速破坏中心视力。目前，nAMD的标准治疗方案是玻璃体内注射(intravitreal, IVT)抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)药物，如阿柏西普(aflibercept)。尽管这类药物在临床试验中显示出显著疗效，但临床实践中仍面临诸多挑战：部分患者对现有抗VEGF治疗反应不佳，表现为尽管接受定期注射（如每4-8周一次），视网膜积液仍持续或反复出现，这类情况被称为“难治性”nAMD。此外，频繁的眼内注射不仅增加患者负担和医疗成本，也潜在升高了感染、眼压升高等风险。因此，开发能更有效控制疾病活动、并允许更长治疗间隔的新疗法，成为眼科医生和科研人员关注的焦点。

近年来，法瑞西单抗(faricimab)作为一种创新双特异性抗体问世，它同时靶向VEGF和血管生成素-2(angiopoietin-2, Ang-2)这两条在nAMD病理过程中关键的通路。Ang-2通过影响血管炎症和稳定性，与VEGF协同促进血管渗漏和新生血管形成。法瑞西单抗的这种双重抑制机制，理论上可能提供更强或更持久的疾病控制效果。那么，对于阿柏西普难治的nAMD患者，转换至法瑞西单抗治疗，是否能改善解剖结构、维持视力，并真正实现治疗间隔的延长呢？为了回答这个问题，Barbosa等研究人员在《International Journal of Retina and Vitreous》上发表了他们的研究成果。

本研究采用了一项观察性、回顾性、单臂、单中心的队列设计。研究纳入了60名患者（共74只眼），这些患者均因nAMD在接受至少连续三次阿柏西普2.0 mg注射后，由于持续或复发的疾病活动（定义为存在视网膜内液IRF、视网膜下液SRF、视网膜色素上皮下液sub-RPE fluid或PED进展），而转换至法瑞西单抗治疗。治疗方案包括4个月的负荷期（每月注射一次）和后续的“治疗并延长”(treat-and-extend)方案。主要评估指标包括最佳矫正视力(BCVA)、中央视网膜厚度(CRT)、最大PED高度，以及利用基于人工智能的RetinAI Discovery平台自动量化的IRF、SRF和PED体积。评估时间点为基线（转换前）、每月至第4个月、以及第6、9、12个月。

结果

功能与解剖学结局

在完成12个月随访的52只眼中，平均BCVA与基线相比无显著变化（+0.01 ETDRS字母，p=0.64），视力保持稳定。然而，解剖学指标显著改善：与基线相比，第4个月时平均CRT降低了80.8 μm (p=0.0001)，平均最大PED高度降低了28.2 μm (p=0.011)，这些改善均维持至第12个月。

视网膜液体存在比例的变化

基线时，存在IRF、SRF和sub-RPE液体的眼睛比例分别为38.5%、59.6%和65.4%。转换至法瑞西单抗后，第4个月时这些比例均显著下降（分别为15.7%、19.6%和37.3%）。到第12个月，存在IRF、SRF和sub-RPE液体的眼睛比例分别为23.1%、21.2%和34.6%，表明法瑞西单抗能有效控制视网膜积液。

视网膜液体体积动态变化

AI量化分析显示，从基线到第4个月，平均IRF体积减少26.3 nL (p=0.007)，平均SRF体积减少41.5 nL (p<0.001)，平均PED体积减少175.4 nL (p<0.001)。值得注意的是，IRF和SRF体积的显著减少在第一次注射后即已显现，而PED体积则在负荷期内呈现持续下降趋势。至第12个月，IRF和PED体积的减少得以维持，而SRF体积从第9个月起有所回升，研究人员认为这与治疗间隔延长过程中部分患者出现液体复发有关。

治疗间隔的变化

转换前，患者的最大无液体间隔（即OCT检查无积液的最长治疗间隔）平均为4.4周，最后一次阿柏西普治疗间隔平均为5.0周。转换至法瑞西单抗后，12个月时的最大无液体间隔延长至6.5周 (p=0.001)，最后一次治疗间隔延长至7.3周 (p<0.0001)。更重要的是，转换前大多数患者(61.5%)的治疗间隔为4-6周，而12个月后，近半数患者(46.9%)的治疗间隔超过8周，显著减轻了治疗负担。

安全性与治疗中止

治疗期间，3只眼(4.1%)发生不良事件（1例轻度无菌性玻璃体炎，1例患者双眼因玻璃体出血中止治疗），无眼内炎、视网膜脱离等严重眼部事件报告。共22只眼(29.7%)中止研究，原因包括不良事件、失访、转用其他疗法、偏离方案、患者卒中或死亡。

讨论与结论

本研究证实，对于阿柏西普难治的nAMD患者，转换至法瑞西单抗治疗，在12个月内能有效维持视力，并显著改善关键解剖学参数（如CRT、PED高度）和视网膜液体活动度。基于AI的液体体积动态评估不仅客观验证了疗效，还揭示了法瑞西单抗的作用特点：其对IRF和SRF的快速控制（首次注射后即见效）以及对PED的持续改善（需完整负荷期）。这使得采用“治疗并延长”方案后，平均治疗间隔得以显著延长。

研究的局限性包括单中心设计、样本量有限、缺乏对照组以及OCT分析由单名评估者完成等。此外，视力未显著提升可能与患者病程长、基线视力相对较好（天花板效应）以及视网膜结构已发生不可逆损伤有关。未来研究可纳入更多视觉功能评估指标，并比较法瑞西单抗与新一代药物如高剂量阿柏西普(8 mg)的疗效。

综上所述，Barbosa等人的研究表明，法瑞西单抗为难治性nAMD提供了一种有价值的治疗选择。其双重作用机制、良好的解剖学改善效果以及带来的治疗间隔延长，对于优化nAMD的长期管理策略具有重要意义。基于AI的精准量化工具的应用，也为个体化治疗和疗效评估提供了新视角。