综述：大麻二酚在胰腺导管腺癌中的应用：临床前证据、分子机制与转化挑战

《Cancer Cell International》：Cannabidiol in pancreatic ductal adenocarcinoma: preclinical evidence, molecular mechanisms, and translational challenges

这篇综述系统评估了大麻二酚（CBD）在胰腺导管腺癌（PDAC）中的抗癌潜力。文章指出，临床前研究表明CBD通过多种机制（如CerS1介导的内质网（ER）应激、GPR55/MAPK通路抑制、免疫调节等）发挥抗肿瘤作用，并能增强吉西他滨（gemcitabine）的化疗敏感性。尽管结果令人鼓舞，但作者强调转化仍面临制剂变异、药代动力学差异及缺乏临床试验等挑战，需进一步研究验证。

　　

背景

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性且致死率极高的恶性肿瘤，根据2025年最新癌症统计数据，其五年生存率仅为约13%，一年生存率约为22%。PDAC目前是癌症相关死亡的第三大原因，并预计到2030年将成为第二大原因。这种严峻的预后主要归因于晚期诊断、快速转移进展以及对标准疗法（如基于吉西他滨的化疗）的耐药性。这些挑战凸显了对能够克服肿瘤耐药性并改善PDAC临床结局的创新治疗方法的迫切需求。在众多新兴策略中，植物大麻素因其抗炎、免疫调节和促凋亡特性而在肿瘤学领域受到越来越多的关注。大麻二酚（CBD）是一种从 Cannabis sativa 中提取的非精神活性化合物，具有良好的安全性特征和多种作用机制，这些机制可能与癌症（包括PDAC）的治疗相关。值得注意的是，胰腺肿瘤组织已被证明表达大麻素受体CB₁和CB₂，这暗示了大麻素类干预措施的潜在分子靶点。

临床前证据与分子机制

多项临床前研究报道，CBD通过多种机制发挥强大的抗癌作用。一条关键通路涉及神经酰胺合成酶1（CerS1）的上调，导致神经酰胺积累、内质网（ER）应激以及GRP78/ATF4/CHOP凋亡级联的激活。此外，CBD调节G蛋白偶联受体55（GPR55），这是一种与非经典大麻素受体相关的细胞增殖和转移在胃肠道恶性肿瘤中的作用。通过拮抗GPR55，CBD破坏下游MAPK/ERK信号传导并抑制肿瘤生长。

特别令人感兴趣的是CBD与标准化疗药物（如吉西他滨）之间报告的协同作用。在PDAC的小鼠模型中，联合治疗导致细胞毒性增强、肿瘤生长减少和化疗耐药延迟。此外，CBD与其他大麻素（如大麻色烯CBC）共同给药可能通过同时调节多个分子靶点来增强治疗效果。

除了直接的细胞毒性作用，CBD还通过减少促炎细胞因子和调节免疫反应来影响肿瘤微环境（TME）。例如，新型大麻素衍生物如FBL-03G可诱导原发性和转移性PDAC细胞凋亡，并有证据表明其涉及免疫系统的参与。

研究方法与纳入证据

本研究通过系统检索PubMed、Scopus、Web of Science、EMBASE和Google Scholar（2006-2025年）数据库，共纳入15项符合标准的研究，包括体外、体内和有限的临床研究。这些研究评估了CBD单独或联合其他药物对PDAC模型的影响。

体外研究一致证实，CBD在多种PDAC细胞系（如PANC-1、MIA PaCa-2、Capan-2、AsPC-1、CFPAC-1）中表现出剂量依赖性的细胞毒性作用。其机制主要包括：通过上调CerS1诱导ER应激和caspase-3介导的细胞凋亡；通过拮抗GPR55抑制MAPK/ERK信号通路从而抑制增殖；通过激活AMPK引发代谢应激和自噬。此外，研究还发现CBD与氧气-臭氧疗法或四氢大麻酚（THC）联用可产生协同作用，增强抗肿瘤效果。值得注意的是，低剂量CBD（如1μM）即可增强细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞对PANC-1细胞的毒性，而不损害效应细胞本身，显示了其免疫调节潜力。

体内研究利用异种移植和原位小鼠模型进一步验证了这些机制。研究表明，CBD或CBD:THC联合用药可剂量依赖性地减少肿瘤体积，降低Ki-67和PCNA等增殖标志物表达，同时上调caspase-3活性并改变Bax/Bcl-2比值，表明其通过线粒体途径诱导凋亡。与吉西他滨、褪黑素等药物的联合方案显示出更强的肿瘤抑制效果，其机制与增加活性氧（ROS）产生、抑制NF-κB以及调节肿瘤微环境中的PD-L1和炎症因子（如IL-6, TNF-α）有关。

临床转化挑战与局限性

尽管临床前证据令人鼓舞，但将CBD疗法转化为临床肿瘤学应用仍然有限。挑战包括缺乏随机临床试验、大麻素制剂的变异性、不一致的药代动力学以及监管障碍。目前有限的临床证据主要来自回顾性分析，例如发现肿瘤组织中CB₂受体和 opioid growth factor receptor (OGFR) 的高表达与较好的预后相关，以及吗啡镇痛与CB₂高表达联合可能与更长的癌症特异性生存期有关。然而，这些研究并非直接评估CBD作为治疗药物的效果，且存在回顾性设计、样本量小、混杂因素（如阿片类药物使用）等局限性。目前的人类数据主要强调CBD在改善疼痛、食欲和生活质量等症状方面的益处，而非客观的肿瘤消退。

结论与未来展望

综上所述，临床前研究强有力地支持CBD作为PDAC中一种多靶点抗癌药物的潜力，其作用机制包括诱导凋亡、抑制增殖、重编程代谢和增强化疗敏感性。CBD与现有疗法（如吉西他滨）的协同效应为其作为辅助治疗策略提供了依据。然而，要将这种潜力转化为临床现实，必须解决几个关键障碍。未来研究应优先关注：开发标准化、生物利用度高的CBD制剂；进行系统的药代动力学和安全性评估；设计严谨的I/II期临床试验，结合生物标志物（如CerS1、GPR55表达）来预测疗效；探索CBD与化疗、免疫检查点抑制剂等的合理联合方案。只有通过这样严格的转化努力，才能准确界定CBD在PDAC治疗中的临床价值。