综述：神经炎症和血脑屏障通透性在神经与精神疾病中的成像：一篇综述

《Journal of Neuroinflammation》：Imaging brain inflammation and blood brain barrier permeability in neurological and psychiatric diseases: a review

本综述系统回顾了TSPO-PET（转运体蛋白正电子发射断层扫描）和DCE-MRI（动态对比增强磁共振成像）两种前沿成像技术在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、癫痫、多发性硬化（MS）、亨廷顿病（HD）、精神分裂症（Scz）及抑郁症等疾病中的应用。文章深入探讨了神经炎症（小胶质细胞激活）和血脑屏障（BBB）功能障碍作为关键病理特征的角色，并指出了当前研究方法（如示踪剂选择、输入函数推导）的标准化挑战与未来多模态、纵向研究的重要性，为利用影像学生物标志物指导免疫干预提供了宝贵见解。

　　

TSPO-PET成像

小胶质细胞是大脑免疫系统的核心，通常在神经元损伤后被早期激活，并通过促炎介质启动星形胶质细胞的激活。持续的稳态胶质激活可能变得具有致病性。18-kDa TSPO（转运体蛋白）在活化小胶质体的外线粒体膜上表达，近期研究发现其在病理背景下也出现于反应性星形胶质细胞、内皮细胞和巨噬细胞中。因此，TSPO表达是反映小胶质细胞活性、反应性星形胶质增生及更广泛神经炎症的炎症负荷生物标志物。

多种PET示踪剂已被开发用于对炎症负荷进行成像。第一代TSPO配体[¹¹C]PK11195存在非特异性结合水平高和信噪比（SNR）差的问题。第二代示踪剂提高了灵敏度和特异性，但受TSPO基因多态性（rs6971，Ala147Thr替换）影响，导致高亲和力结合者（HAB）、混合亲和力结合者（MAB）和低亲和力结合者（LAB）三种结合亲和力模式，因此基因分型对于结果解读至关重要。第三代PET示踪剂旨在降低对rs6971的敏感性，但其体内研究尚有限。

TSPO-PET数据的量化通常需要动脉血采样来测量血液中的放射性示踪剂浓度随时间的变化，以此作为动力学模型的输入函数。常用模型包括二组织室模型（2TCM），其可估算非置换结合潜能（BP_ND）、总分布容积（V_T）等参数。为应对侵入性操作带来的挑战，也采用了图像衍生输入函数（IDIF）或同步估计（SIME）等替代方法。

DCE-MRI成像

血脑屏障（BBB）调节营养交换，同时限制神经毒性物质的进入。当BBB受损时，其通透性增加，导致小胶质细胞激活、神经毒性血源蛋白积累、促炎细胞因子释放，最终引起神经元功能障碍。

DCE-MRI通过静脉注射钆（Gd）基对比剂后，重复采集T1加权图像，测量信号随时间增强的情况，从而无创地量化体内BBB通透性（BBBp）。适当的药代动力学模型（如Tofts模型、Patlak模型）用于将测量的信号增强与对比剂浓度联系起来。关键参数包括体积转移常数（K^trans）、泄漏率（K_i）、速率转移常数（K_ep）、泄漏体积（V_L）、 fractional plasma volume (v_p) 和 fractional interstitial volume (v_e) 等。这些参数需要动脉输入函数（AIF）进行估算。

TSPO-PET与阿尔茨海默病（AD）

在AD中，错误折叠和聚集的蛋白质与胶质细胞的相互作用会释放炎症介质并上调病理蛋白的清除。然而，过度的神经炎症可能导致神经毒性。TSPO-PET研究显示，在AD早期和晚期进展阶段，与AD病理相关的皮质区域（如顶叶、海马体（HIPP）和其他内侧颞叶（MTL）区域）的TSPO摄取增加。胶质活性可能与发病年龄有关，早发性AD（EOAD）患者比晚发性AD（LOAD）患者表现出更高的[¹¹C]PBR28结合。早期胶质激活与后期的临床恶化相关。

AD相关的代谢风险因素（如体重指数（BMI）、胰岛素抵抗、高敏C反应蛋白（CRP））与认知正常老年人（无论是否有淀粉样蛋白（Aβ）沉积）的TSPO摄取有关。皮质Aβ负荷与整个AD进展过程中的胶质激活相关，但研究结果不尽一致。胶质激活与tau病理的关系比与Aβ更密切，可能驱动tau扩散和神经变性。有研究提出了胶质激活的双相模型：在AD前驱期初期具有保护作用，而后期则变为神经毒性。

DCE-MRI与阿尔茨海默病（AD）

神经血管单元（NVU）损伤可导致BBB破坏和脑微血管变化。BBB功能障碍在AD早期阶段即很明显。与年轻健康对照（HCs）相比，无认知障碍的老年HCs的海马体（HIPP）及其相关亚区的BBBp增加；轻度认知障碍（MCI）和早期AD患者的BBBp也高于HCs。BBBp变化与白质高信号（WMH）相关，表明显著的微血管功能障碍，但即使在控制血管共病后，BBB损伤与灰质（GM）和白质（WM）区域的关联仍然存在，表明BBB损伤部分源于潜在的AD病理而非并发的脑血管疾病。

BBB功能障碍与Aβ和Tau蛋白积累之间的联系尚不完全清楚。一些研究发现，在HCs和MCI患者中，MTL的K^trans与Aβ或tau病理无关。海马体BBB完整性的成像标志物与BBB功能和完整性相关，如脑脊液（CSF）白蛋白指数（Q_alb）、CSF纤维蛋白原和纤溶酶原，以及CSF可溶性血小板衍生生长因子受体β（sPDGFRβ）。载脂蛋白APOEε4也与BBB功能障碍增加有关，一些研究发现，在健康和受损的APOEε4携带者中，皮质和海马体的BBBp增加，且与Aβ或tau病理无关。

TSPO-PET与帕金森病（PD）

尽管有研究报告PD患者黑质（SN）、脑桥、壳核、丘脑和额颞皮质区域的[¹⁸F]DPA-714摄取增加，但其他研究未能重复这些发现，或未能将胶质激活与临床严重程度或通过多巴胺转运体（DAT）摄取测量的壳核多巴胺能末端密度联系起来。在PD临床试验中，抗炎治疗后黑质纹状体区域的[¹¹C]PBR28摄取减少，但这些减少与多巴胺能神经支配无关。由于PD中的神经元丢失始于投射到背侧壳核的黑质致密部（SNpc）腹侧层，TSPO结合增加可能仅在PD早期阶段与多巴胺能变性平行。

DCE-MRI与帕金森病（PD）

BBB通透性（BBBp）可能在SNpc多巴胺能神经元变性中起因果作用。一项临床DCE-MRI研究发现，与HCs相比，PD患者的SN、正常表现白质（NAWM）和后皮质区域的K^trans升高。PD患者的后皮质区域也表现出灌注不足，加强了这些区域BBB破坏与灌注缺陷之间的联系。

TSPO-PET与癫痫

脑炎症被认为是癫痫的原因和结果。TSPO-PET显示，在不同癫痫病因中，癫痫灶附近和远处区域以及癫痫性病变区域均观察到TSPO摄取升高。在药物耐药性癫痫（DRE）患者中，颞叶癫痫（TLE）患者相对于HCs，以及发作起始区外的患者中，均观察到摄取不对称性增加。TSPO活性可超出癫痫灶和病变边界，延伸至颞叶和颞叶外区域，并且许多患者表现为双侧摄取。发作频率、末次发作时间或癫痫病程似乎不影响TSPO摄取。TSPO-PET在自身免疫性脑炎（AIE）相关的急性症状性癫痫中也显示有用。

DCE-MRI与癫痫

炎症可能通过BBB功能障碍促进癫痫发作。研究发现，与HCs相比，泛化性和局灶性DRE患者均存在更大的BBB功能障碍，主要位于额叶和颞叶皮质GM区域。对于MRI阳性病变者，BBBp在病变同侧和对侧均可识别。BBB功能障碍也与癫痫持续状态的发展有关。

TSPO-PET与多发性硬化（MS）

TSPO-PET已被广泛用于测量MS中的胶质激活，并可能有助于区分MS亚型以及检测弥漫性和区室化的胶质活性。铁环征（rim+）活动性病变比非活动性（rim-）病变表现出更高的TSPO摄取，且活动性病变数量与残疾恶化相关并预测疾病进展。TSPO放射性配体还能捕获局灶性病变之外的胶质活性，MS患者的全脑示踪剂摄取高于HCs。NAWM中的摄取升高在继发进展型MS（SPMS）中尤为明显，并且可以预测疾病进展，与WM微观结构损伤和临床残疾相关。丘脑和脉络丛（CP）的免疫激活也被揭示，CP炎症可能是MS的早期特征。脑膜炎症也被发现与MS相关的脱髓鞘有关。

DCE-MRI与多发性硬化（MS）

DCE-MRI是MS中区分对比剂增强（CE）和非增强（NCE）病变的诊断金标准，CE病变指示活动性炎症和BBB破坏。CE病变显示出比NCE病变和NAWM更高的K^trans、K_i和v_p值。DCE-MRI在监测MS治疗反应方面也显示出潜力，维持NEDA-3（无疾病活动证据-3）状态的患者治疗后NAWM和GM的K_i降低。

TSPO-PET与亨廷顿病（HD）

在HD前驱期、早期症状期和显性HD基因携带者的基底节（BG）结构（如苍白球、壳核）和尾状核中，均识别到TSPO表达增加。在HD基因携带者中，脑内TSPO表达与疾病进展和区域萎缩相关。然而，一项免疫调节剂临床试验未发现治疗组与安慰剂组在TSPO-PET信号或临床症状上有显著变化。

DCE-MRI与亨廷顿病（HD）

目前尚无使用DCE-MRI研究HD人群BBBp的可用研究。

TSPO-PET与精神分裂症（Scz）

神经炎症可能导致Scz的脑形态测量变化。研究发现稳定期Scz患者全脑GM示踪剂摄取较HCs有适度增加。GM体积的进行性丧失可能源于胶质细胞介导的突触修剪破坏。有研究发现Scz患者海马体[¹¹C]PK11195摄取在抗病毒治疗后减少，但与疾病严重程度无关。一些研究对TSPO-PET在Scz中的临床效用提出挑战，发现患者与HCs无差异，而年龄和抗精神病药物使用与摄取增加相关。

DCE-MRI与精神分裂症（Scz）

一项研究表明，与HCs相比，Scz患者双侧丘脑K^trans升高，且与病程和严重程度相关。

TSPO-PET与抑郁症

在抑郁症患者、COVID-19后抑郁症状和晚年抑郁症患者中，与前扣带皮层（ACC）、岛叶、前额叶皮层（PFC）、海马旁回、腹侧纹状体和背侧壳核等抑郁相关脑区的TSPO摄取升高相关。TSPO摄取也与自杀意念、应激相关的自杀意念严重程度和认知功能障碍相关。未用药抑郁症患者的TSPO摄取高于HCs和已用药患者。较长的未治疗抑郁病程与较高的TSPO信号相关。药物治疗和心理干预可能调节抑郁人群的胶质活性。

DCE-MRI与抑郁症

目前尚无使用DCE-MRI研究抑郁人群BBBp的可用研究。

总结与未来方向

神经炎症和BBB功能障碍是多种神经精神疾病病理生理学的关键贡献者。TSPO-PET和DCE-MRI在追踪神经系统疾病发病和进展中的炎症机制方面显示出日益增长的临床效用。然而，方法学上的变异限制了研究结果的可靠性和可比性。TSPO-PET在区分不同细胞类型和激活状态方面存在局限性。DCE-MRI在检测轻度BBB变化和慢性炎症方面也存在挑战。BBB通透性的改变也可能影响TSPO示踪剂的输送。

未来研究需要多模态PET和DCE-MRI研究来补充已有的疾病生物标志物。共定位研究有助于分离小胶质细胞表型、星形胶质细胞和BBB完整性对神经炎症的潜在贡献。考虑年龄、性别、BMI等混杂因素的影响至关重要。标准化采集和分析方案将提高对早期免疫和BBB变化的敏感性，并增强跨研究的可比性。最终，针对疾病进展和结果的纵向多模态研究将有助于理解神经炎症在疾病过程中的动态作用。