综述：三阴性乳腺癌免疫逃逸机制的最新进展

《Journal of Translational Medicine》：Recent progress in immune evasion mechanisms of triple-negative breast cancer

本综述系统阐述了三阴性乳腺癌（TNBC）通过免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA-4、LAG-3等）异常表达、代谢重编程（如瓦博格效应、谷氨酰胺代谢）、表观遗传调控（如DNA甲基化、非编码RNA）及肿瘤微环境（TME）中免疫抑制细胞（如Tregs、MDSCs、M2型巨噬细胞）招募等多维度机制实现免疫逃逸的最新进展，并展望了靶向这些机制的下一代免疫疗法（如双特异性抗体、CD47-SIRPα阻断剂等）的临床转化前景。

　　

引言：三阴性乳腺癌的流行病学与临床特征

三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中分子分型最为凶险的亚型，其定义为缺乏HER2扩增及雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）表达低于1%。TNBC占新发乳腺癌的10%–15%，具有中度至高度组织学分级、高增殖性及治疗选择有限等特征，导致患者早期发病风险高、远处转移倾向强，5年总生存率（OS）早期仅为77%，转移性TNBC更是低至12%。近年研究将TNBC划分为基底样与非基底样两大表观遗传亚型，其中基底样亚型（尤以Basal3亚组为代表）表现出更高的PD-L1表达及免疫细胞浸润，提示其对免疫检查点抑制剂（ICI）可能更具敏感性；而非基底样亚型（如富含雄激素受体LAR型）则呈现低免疫浸润特征，但脂肪酸代谢网络异常活跃，为靶向代谢干预提供了新思路。

肿瘤异质性与克隆进化：免疫逃逸的驱动引擎

TNBC的瘤内异质性（ITH）与克隆进化是免疫治疗面临的核心挑战。不同亚克隆携带独特的肿瘤新抗原谱，导致局部免疫应答呈现“碎片化”。部分亚克隆通过下调MHC-I表达（如B2M基因缺失或表观遗传沉默）或抗原加工机制（如TAP、PSMB8/9缺陷）逃逸CD8⁺ T细胞识别。此外，肿瘤细胞通过过表达PD-L1等免疫检查点分子、招募调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）及M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞，并借助代谢重编程（如营养竞争）直接抑制效应T细胞功能，形成多维免疫逃逸网络。克隆进化与免疫逃逸间存在动态互作，共同塑造TNBC的治疗应答格局。

免疫编辑与“三C”模型：重新审视免疫逃逸范式

传统免疫编辑理论将肿瘤-免疫相互作用划分为“清除-平衡-逃逸”三阶段。近年提出的“三C”模型（伪装-Camouflage、胁迫-Coercion、细胞保护-Cytoprotection）则更全面整合了代谢重编程、表观遗传调控及TME动态，为TNBC免疫生物学提供了新框架。该模型强调，肿瘤细胞不仅被动逃避免疫识别，更主动胁迫免疫细胞功能失调并增强自身抗凋亡能力，从而系统性瓦解抗肿瘤免疫。

免疫检查点分子失调：TNBC免疫逃逸的核心枢纽

PD-1/PD-L1轴、CTLA-4/B7信号通路及新兴免疫检查点（LAG-3、TIM-3、TIGIT）共同构成TNBC免疫抑制的关键分子基础。

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  PD-1/PD-L1轴：TNBC细胞通过转录因子（如STAT3、MYC、HIF-1α）及表观复合物（如ZNF652-NuRD）调控PD-L1表达，其与T细胞表面PD-1结合后招募SHP-2磷酸酶，抑制ZAP70磷酸化，阻断TCR下游RAS-MEK-ERK及PI3K-Akt-mTOR信号通路，导致T细胞功能耗竭。
  
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  CTLA-4/B7通路：乳酸通过MCT1及Foxp3-USP39信号轴增强Tregs功能，促进其脂肪酸氧化（FAO）代谢偏好；B7-H4则通过Akt/Foxo通路诱导CD4⁺ T细胞向Tregs分化，并抑制效应T细胞周期进展。
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  新兴检查点：LAG-3通过高亲和力结合MHC-II抑制T细胞活化；TIGIT竞争性结合CD155/PVR，招募SHP-1/SHP-2抑制T细胞及NK细胞功能；TIM-3通过Galectin-9诱导CD8⁺ T细胞凋亡，并驱动M2型TAMs极化。

表观遗传调控：TNBC免疫逃逸的隐形导演

TNBC呈现全基因组低甲基化与局部CpG岛高甲基化并存的表观遗传失衡，直接调控免疫相关基因表达：

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  ZBTB28高甲基化：其沉默导致“别吃我”信号CD47/CD24上调，抑制巨噬细胞吞噬功能。
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  LGALS2低甲基化：过表达激活CSF1/CSF1R轴，促进M2型巨噬细胞极化。
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  PSMB9高甲基化：抑制免疫蛋白酶体组装，削弱抗原呈递效率。
  
  非编码RNA（如miR-34a靶向PD-L1、LINC00665激活Wnt/β-catenin通路、KRT19P3抑制PD-L1表达）通过调控关键信号通路深度参与免疫逃逸进程。

代谢重编程：TNBC免疫逃逸的代谢堡垒

缺氧与HIF-1α：TNBC作为缺氧特征最显著的亚型，HIF-1α在缺氧条件下稳定入核，与HIF-1β形成二聚体激活下游基因转录，招募MDSCs（通过CSF1/CCR5）、促进Tregs分化（通过FoxP3）、上调PD-L1及抑制NK细胞毒性（如降低GZMB、IFN-γ分泌），系统性重塑免疫抑制性TME。

有氧糖酵解（瓦博格效应）：TNBC细胞高表达GLUT1、HK2、PKM2、LDHA等糖酵解酶，大量摄取葡萄糖并转化为乳酸，通过MCTs外排酸化TME。乳酸直接抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）功能、阻碍树突状细胞（DCs）成熟、诱导M2型TAMs极化（通过组蛋白乳酰化修饰如H3K18la），并招募Tregs（通过CCL17/CCL22-CCR4/CCR8轴），全方位瓦解抗肿瘤免疫。

氨基酸代谢：

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  谷氨酰胺：通过SLC1A5/SLC7A5高摄取，其代谢产物α-酮戊二酸（α-KG）表观调控TAMs向M2型极化；谷氨酰胺剥夺激活IRE1α-JNK轴分泌G-CSF/GM-CSF，扩增MDSCs。
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  精氨酸：精氨酸酶1（ARG1）高表达消耗微环境L-精氨酸，抑制T细胞增殖；与iNOS协同产生ROS/RNS诱导T细胞凋亡。
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  色氨酸：IDO1/TDO将色氨酸转化为犬尿氨酸（Kyn），激活AhR通路扩增Tregs、耗竭效应T细胞。
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  丝氨酸/甘氨酸：PHGDH/PSAT1/PSPH高表达驱动丝氨酸合成通路，支持肿瘤细胞增殖。
  
  脂代谢：TNBC细胞高表达脂肪酸合成酶（FASN）及脂肪酸转运蛋白CD36，增强脂质摄取与脂肪酸氧化（FAO）；脂质堆积激活TAMs中PPARs通路抑制NK细胞毒性，并通过PGE2-EP2/EP4轴驱动M2极化。
  

细胞组分在TNBC免疫逃逸中的作用

免疫细胞网络：TAMs分泌IL-1β激活γδT细胞产生IL-17，招募肿瘤相关中性粒细胞（TANs）；TANs通过TGF-β抑制T细胞NKG2D表达；MDSCs与TAMs协同耗竭精氨酸/色氨酸；CAFs通过胶原纤维有序化（DDR1介导）物理阻碍T细胞浸润。

癌症相关成纤维细胞（CAFs）：CAFs通过细胞因子网络（如CXCL12-CXCR4轴诱导Tregs分化、IL-6-JAK/STAT3通路扩增MDSCs）及代谢重编程（如GPER激活驱动谷氨酰胺代谢产生免疫抑制代谢物）重塑免疫抑制性TME。

临床转化与新兴临床试验

基于上述机制，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗（如KEYNOTE-522试验中pCR率达64.8%）已成为PD-L1阳性TNBC标准疗法；新兴疗法如LAG-3/TIGIT/TIM-3抑制剂、CD73靶向剂（如Oleclumab）、CAF调控策略（如FAP靶向疗法）及代谢干预（如谷氨酰胺酶抑制剂）正开展临床评估。然而，联合免疫治疗引发的免疫相关不良事件（irAEs）需通过多维度监测及个性化毒性管理策略予以控制。未来需整合多组学数据、空间转录组学及人工智能算法，建立精准的TNBC免疫分型及疗效预测模型，推动真正个体化医疗进程。

总结与展望

TNBC免疫逃逸机制的高度异质性及动态互作特性要求跨学科协作深入解析其肿瘤-免疫生态系统。通过整合机制研究、技术创新（如单细胞多组学）及临床转化，靶向免疫检查点、TME重编程及代谢枢纽的联合治疗策略有望突破当前治疗瓶颈，将TNBC这一难治性恶性肿瘤逐步转化为可长期控制的疾病。