HLA-A驱动糖尿病视网膜病变新机制：多组学整合揭示白藜芦醇通过免疫调节的治疗潜力

《Journal of Translational Medicine》：HLA-A drives diabetic retinopathy pathogenesis: multi-omics integration reveals resveratrol’s therapeutic potential via immunomodulation

本刊推荐：为突破糖尿病视网膜病变(DR)早期诊断与治疗瓶颈，研究团队通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)与双向孟德尔随机化(MR)整合分析，首次确立HLA-A在DR发病中的因果作用。临床队列验证发现血糖控制不佳者(HbA1c≥7.5%)外周血HLA-A表达显著升高，细胞实验证实白藜芦醇可剂量依赖性抑制代谢应激诱导的HLA-A上调，为靶向免疫调节治疗提供了新策略。

　　

在全球糖尿病发病率持续攀升的背景下，糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy, DR)作为最严重的微血管并发症，已成为工作年龄人群视力丧失的主要原因。尽管现有治疗手段如血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂注射和全视网膜激光光凝术能延缓疾病进展，但均无法逆转病理过程。传统研究多聚焦于高血糖、炎症反应和氧化应激的独立作用机制，却难以揭示视网膜特定细胞类型在疾病演进中的动态变化规律。这种认知空白严重制约了精准治疗策略的开发。

为破解这一难题，南方医科大学珠江医院林娇琼团队在《Journal of Translational Medicine》发表的最新研究，通过创新性的多组学整合分析，首次揭示人类白细胞抗原A(Human Leukocyte Antigen A, HLA-A)在DR发病中的核心驱动作用。该研究不仅阐明了免疫调节的新机制，还发现天然化合物白藜芦醇(Resveratrol)可通过靶向HLA-A发挥治疗潜能，为DR的免疫干预提供了理论依据。

研究团队采用三大关键技术方法：首先基于GSE248284数据集进行单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析，对46,167个高质量细胞进行分型鉴定；其次整合芬兰基因组计划(FinnGen)的DR全基因组关联研究(GWAS)数据(14,584病例/202,082对照)与UKB-PPP蛋白质组学数据，通过双向孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)验证因果关联；最后利用中国人群临床队列样本(n=81)进行实验验证，并结合分子对接和细胞模型探讨白藜芦醇的调控机制。

分子表征糖尿病视网膜病变相关细胞群体

通过单细胞转录组分析，研究团队成功鉴定出7种免疫细胞类型，发现DR样本中单核细胞比例显著升高。孟德尔随机化分析显示单核细胞来源的差异表达基因(Differentially Expressed Genes, DEGs)与DR风险密切关联，曼哈顿图识别出多个显著位点。表达数量性状位点(expression Quantitative Trait Loci, eQTL)和蛋白质数量性状位点(protein Quantitative Trait Loci, pQTL)分析进一步支持这些遗传关联。

鉴定糖尿病视网膜病变发病机制的因果基因

整合eQTL(104个基因)和pQTL(9个基因)的MR结果，筛选出HLA-A和NECTIN2作为候选因果基因。贝叶斯共定位分析显示仅HLA-A的后验概率(PP.H4)大于80%，表明HLA-A与DR存在共享的因果变异。双向MR分析排除反向因果关系可能性，强化了HLA-A在DR发病中的因果作用。

HLA-A表达依赖的细胞间相互作用分析

通过UMAP降维将单核细胞分为6个亚群，构建细胞互作网络发现高表达HLA-A的细胞与其他细胞类型存在强烈相互作用。气泡图显示LGALS9-CD44和LGALS9-CD45等配体-受体对表达水平存在显著差异。轨迹分析揭示高、低HLA-A表达组在不同细胞状态比例上存在明显差异，KEGG富集分析表明早期单核细胞主要富集于氧化磷酸化通路，而晚期细胞则显著富集于Th17细胞分化等免疫调节通路。

HLA-A在DR中的上调及白藜芦醇的调节作用

临床样本分析显示，在HbA1c≥7.5%的亚组中，DR患者外周血HLA-A表达显著高于非糖尿病视网膜病变(Non-Diabetic Retinopathy, NDR)个体。单细胞数据显示高表达HLA-A的单核细胞特异性富集于抗原加工呈递途径。在糖脂毒性(25 mM葡萄糖+200μM棕榈酸酯)条件下，HLA-A基因敲低可抑制IL-17和TNF-α等促炎因子表达。分子对接表明白藜芦醇与HLA-A结合能为-7.422 kcal/mol，细胞实验证实白藜芦醇可剂量依赖性抑制代谢应激诱导的HLA-A上调。

这项研究通过多组学整合策略，确立了HLA-A在DR发病中的核心地位。研究发现不仅解释了免疫调节的新机制，更重要的是揭示了白藜芦醇通过靶向HLA-A发挥治疗作用的可能性。特别值得注意的是，HLA-A的高表达在血糖控制不佳的患者(HbA1c≥7.5%)中尤为显著，这为个性化治疗提供了重要依据。研究结果将DR的发病机制从传统的代谢紊乱视角扩展到免疫调节领域，为开发针对免疫通路的新型疗法奠定了理论基础。尽管研究存在临床样本量有限、人群代表性待拓展等局限性，但其多组学整合的研究范式为复杂疾病的机制解析提供了重要参考，有望推动DR治疗从传统的血管干预向免疫调节的范式转变。