中性粒细胞减少症是科恩综合征一致且最早的表现：VPS13B基因两个新变异的发现及三例病例分析

《Molecular Cytogenetics》：Neutropenia is a consistent and the earliest manifestation of Cohen’s syndrome: three cases and two novel variants in VPS13B gene

本研究针对科恩综合征早期诊断难题，通过分析三例以中性粒细胞减少症为首发表现的患者，开展VPS13B基因变异与临床表现关联性研究。发现中性粒细胞减少症是该病最早且最稳定的临床标志，并鉴定出c.6107del和c.5703del两个新致病变异，为早期基因诊断和遗传咨询提供重要依据。

　　

在罕见遗传病领域，科恩综合征（Cohen syndrome）犹如一个复杂的拼图，临床医生需要收集多种临床表现才能完成正确诊断。这种常染色体隐性遗传病由VPS13B基因突变引起，典型特征包括智力障碍、小头畸形、肌张力低下、躯干性肥胖和特殊面容。然而，这些特征往往随着患儿年龄增长才逐渐显现，导致诊断通常延迟至学龄期，错过了早期干预的最佳时机。

更令人困扰的是，科恩综合征患者常伴有中性粒细胞减少症（neutropenia），这种血液系统异常会增加感染风险，但它在疾病早期诊断中的价值一直被低估。临床医生面临的核心问题是：能否通过中性粒细胞减少症这一相对容易检测的指标，实现对科恩综合征的早期识别？哪些基因变异与这种临床表现相关？这些问题对于改善患者预后至关重要。

正是为了解答这些疑问，Aysel Tekmenuray-Unal及其团队在《Molecular Cytogenetics》上发表了他们的最新研究。他们对三例因中性粒细胞减少症就诊的患者进行了深入分析，揭示了这一血液学异常作为科恩综合征最早且最一致表现的重要价值，同时发现了两个前所未有的VPS13B基因致病性变异，为这一罕见病的早期诊断提供了新视角。

研究人员主要采用临床外显子测序（clinical exome sequencing）技术，对来自土耳其裔家庭的3例患者（队列来源明确）进行基因分析。他们使用KAPA HyperCap Heredity基因panel（包含3,342个基因），在DNBSEQ-G50平台上进行测序，并通过Seq Genomize Variant Analysis Platform进行变异筛选，重点关注罕见纯合变异。

病例临床特征分析

通过详细收集患者的临床表现、实验室检查和影像学结果，研究人员系统描绘了科恩综合征的疾病谱系。三名患者均表现出典型特征组合：中性粒细胞减少症、发育迟缓、小头畸形和特殊面容。值得注意的是，病例3在生后2个月即被诊断，成为文献报道中最年轻的科恩综合征患者，证明中性粒细胞减少症可作为极早期诊断线索。

基因变异鉴定

研究团队成功在三例患者中鉴定出VPS13B基因的双等位基因致病变异。病例1携带已知剪接位点变异c.8793-1G>A的纯合子；病例2和病例3分别携带两个新型移码变异——c.6107del（p.Asp2036Valfs*3）和c.5703del（p.Arg1901SerfsTer10）。这些变异均经ACMG指南判定为可能致病性，丰富了科恩综合征的基因变异谱系。

中性粒细胞减少症的临床意义

研究证实中性粒细胞减少症是科恩综合征最常见且最早出现的血液学异常，甚至可先于其他典型特征。所有患者均因此症被转诊至血液科，最终通过基因检测确诊。这一发现凸显了在不明原因中性粒细胞减少症患儿的鉴别诊断中考虑科恩综合征的重要性。

早期诊断价值

病例3的生后早期诊断表明，即使在其他特征不明显时，结合中性粒细胞减少症、轻微面部特征（面部肌张力低下、眉外侧下斜、杏仁形眼）等线索，也可实现婴儿期诊断。这为超早期干预和家庭遗传咨询创造了可能性。

本研究通过三例典型病例的系统分析，确立了中性粒细胞减少症在科恩综合征早期诊断中的关键地位。研究发现这一血液学异常不仅普遍存在，而且可能是疾病的首发表现，为临床医生提供了重要的诊断线索。同时，c.6107del和c.5703del两个新变异的鉴定，进一步丰富了VPS13B基因的突变谱，增强了对基因型-表型关联的理解。

从临床实践角度，这项研究强调了对伴有发育迟缓、特殊面容的不明原因中性粒细胞减少症患儿，应及时考虑科恩综合征的可能性，并进行VPS13B基因检测。这种诊断策略将显著缩短诊断延迟，使患者能够尽早获得全面评估和支持性治疗，如感染监测、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的合理应用等。

更重要的是，该研究为科恩综合征的早期识别提供了实用框架。在婴儿期，即使缺乏典型的面部特征和躯干性肥胖，中性粒细胞减少症结合轻微畸形特征（如面部肌张力低下、眉外侧下斜、杏仁形眼和突出鼻梁）也应引起对科恩综合征的警惕。这种早期识别能力将直接转化为更好的临床管理和遗传咨询效果，为罕见病诊断领域树立了新的标杆。