番茄红素立方体纳米粒通过Sirt1/AMPK/PGC1-α和NF-κB/HO-1信号通路减轻顺铂心脏毒性的机制研究

《BMC Biotechnology》：Protective effect of Lycopene/Lycopene cubosomal nanoparticles against cisplatin-induced cardiotoxicity: the function of NF-?B/HO-1 and Sirt1/AMPK/PGC1-α signaling pathways

本研究针对顺铂化疗所致心脏毒性的临床难题，创新性地开发了番茄红素立方体纳米粒（Lycopene-Cub-NPs）递送系统。通过系统动物实验证实，该纳米制剂能显著改善顺铂引起的氧化应激、炎症反应和心肌细胞凋亡，其保护机制涉及激活Sirt1/AMPK/PGC1-α能量代谢通路和调控NF-κB/HO-1炎症-抗氧化平衡。研究成果为化疗心脏毒性的防治提供了新型纳米药物策略，具有重要转化价值。

　　

在肿瘤治疗领域，顺铂（Cisplatin）作为经典化疗药物，其临床应用始终伴随着剂量限制性毒副作用的阴影。尤其令人担忧的是，约30%的患者在接受顺铂治疗后会出现不同程度的心脏功能损伤，表现为心律失常、心肌缺血甚至心力衰竭，这一严重并发症不仅影响治疗效果，更直接威胁患者生存质量。传统抗氧化剂如番茄红素（Lycopene）虽具有显著的心肌保护潜力，却因水溶性差、生物利用度低等缺陷难以发挥理想疗效。

面对这一挑战，Alotaibi等研究团队在《BMC Biotechnology》发表的最新研究开创性地将纳米技术应用于心血管保护领域。他们通过构建番茄红素立方体纳米粒（Lycopene-Cub-NPs）递送系统，成功破解了活性成分的递送瓶颈，并深入揭示了该制剂通过多靶点信号通路协同发挥心脏保护作用的分子机制。这项研究不仅为化疗患者提供了新型心脏保护策略，更为天然活性成分的临床应用开辟了技术路径。

研究采用模块化的技术体系：通过乳化-超声法制备Lycopene-Cub-NPs，并利用动态光散射（DLS）、扫描电镜（SEM）、透射电镜（TEM）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）进行系统表征；建立顺铂诱导的大鼠心脏毒性模型，设置7个实验组进行干预；采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测氧化应激指标（MDA、CAT、SOD等）和通路蛋白表达；通过实时定量PCR（qRT-PCR）分析关键基因表达；结合组织病理学和免疫组化评估心肌损伤程度。实验所用大鼠样本来自埃及国家研究中心。

表征研究确认纳米制剂优势

通过紫外光谱分析显示Lycopene-Cub-NPs成功保留了番茄红素的特征吸收峰，药物含量达7.56±0.305 mg/mL。电镜观察显示纳米粒呈规整球形结构，粒径分布均匀（68-111 nm），zeta电位为-26.97 mV表明体系稳定。FTIR光谱中特征峰的消失证实番茄红素被成功包载于立方体纳米结构中。

心脏损伤标志物显著改善

顺铂模型组血清乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）分别升高4.04倍和6.99倍，而Lycopene-Cub-NPs预处理组这两项指标较顺铂组下降57.36%和62.49%，且效果显著优于游离番茄红素组（p<0.05）。

氧化应激平衡重建

在心肌组织中，顺铂导致丙二醛（MDA）含量上升7.87倍，而抗氧化酶体系（CAT、SOD、GPX-1等）活性下降60-90%。Lycopene-Cub-NPs干预不仅使MDA降低53.32%，更将CAT、SOD、GSH等指标恢复至正常水平2倍以上，显著逆转了氧化损伤。

能量代谢通路激活

研究首次发现Lycopene-Cub-NPs能激活Sirt1/AMPK/PGC1-α信号轴。顺铂抑制了PGC1-α（78.98%）、AMPK（50.95%）等关键因子表达，而纳米制剂使其表达上调2.26倍和1.66倍，促进了线粒体生物合成和能量稳态恢复。

炎症-凋亡级联反应调控

在基因表达层面，Lycopene-Cub-NPs使NF-κB表达下降67.61%，同时提升抗炎因子IL-10表达3倍。凋亡通路中，细胞色素C、Caspase 9、BAX等促凋亡蛋白被抑制50%以上，而抗凋亡蛋白Bcl-2表达提升186.96%，呈现多靶点调控特征。

组织病理学验证保护效应

心肌切片显示顺铂组出现肌纤维波浪样改变、炎症浸润和坏死等严重病变（病理评分1.1），而Lycopene-Cub-NPs组仅见轻微红细胞外渗，病理评分降至0.3，接近正常组织结构。

免疫组化揭示分子机制

Sirt1和Bcl-2在顺铂组表达显著抑制（阳性细胞数降至10.8），NF-κB和Caspase 3则异常激活。Lycopene-Cub-NPs干预使这些指标趋于正常，从蛋白水平证实了其对信号通路的精准调控。

这项研究通过多维度实验数据证实，Lycopene-Cub-Nps通过"抗氧化-抗炎-抗凋亡"三重机制协同发挥心脏保护作用。其创新价值不仅在于首次阐明了番茄红素通过Sirt1/AMPK/PGC1-α和NF-κB/HO-1通路减轻顺铂心脏毒性的分子机制，更通过纳米技术突破了活性成分的应用瓶颈。研究结果提示，这种基于天然产物的纳米制剂有望成为化疗辅助治疗的理想选择，为降低抗肿瘤治疗的心血管风险提供了新思路。未来研究可进一步探索该制剂在临床转化中的药代动力学特征和长期安全性，推动其从实验研究向临床应用转化。