综述：评估精氨酸布洛芬临床安全性的叙述性综述

《Drugs & Therapy Perspectives》：Evaluating the clinical safety of ibuprofen arginine: a narrative review

本综述系统评估了精氨酸布洛芬（Ibuprofen arginine）的临床安全性，该药物通过将布洛芬与L-精氨酸结合，不仅优化了药代动力学特性（快速达到Cmax），L-精氨酸作为一氧化氮（NO）合成底物，可能通过维持胃肠道（GI）和心血管（CV）稳态，降低传统布洛芬常见的GI和CV不良事件风险，为需要快速镇痛且关注安全性的患者提供了新选择。

　　

背景

布洛芬是一种自20世纪60年代问世并广泛应用的非甾体抗炎药（NSAID），因其有效的镇痛、抗炎和解热作用而被认可。它是世界卫生组织（WHO）基本药物标准清单中除乙酰水杨酸（ASA）外唯一的传统NSAID。然而，传统布洛芬脂溶性强，水溶性差，导致其在胃肠道（GI）吸收较慢，达峰时间（T_max）通常在1.5至3小时，这限制了其在需要快速镇痛场景下的应用。为了克服这一局限，开发了精氨酸布洛芬，即布洛芬与L-精氨酸形成的盐。这种配方能显著提高布洛芬的溶解度和吸收速率，使其在口服后5分钟内浓度超过30μg/mL，并在15-30分钟内达到峰值血浆浓度（C_max），从而提供快速起效的疼痛缓解，同时其半衰期（t_1/2）和药时曲线下面积（AUC）与传统布洛芬相当，确保了药物在体内的持续作用。此外，有证据表明，L-精氨酸的加入不仅改善了药代动力学，还可能通过其生理作用增强布洛芬的安全性。

非甾体抗炎药（NSAIDs）和布洛芬的一般安全性考虑

所有NSAIDs都是环氧合酶1（COX-1）和环氧合酶2（COX-2）的活性位点抑制剂。COX酶催化花生四烯酸转化为前列腺素（PGs）等类二十烷酸，这些物质在炎症、疼痛以及维持GI、CV、肾脏等器官的生理稳态中发挥关键作用。COX-1是 constitutive 表达，存在于血小板、GI黏膜等部位，其抑制与GI毒性风险增加相关。COX-2多为诱导性表达，但其在肾脏、血管等部位的 constitutive 表达也对稳态至关重要。NSAIDs的治疗作用和副作用均源于对COX的抑制。

不同NSAIDs对COX同工酶的选择性不同，这直接影响其安全性。例如，酮咯酸（Ketorolac）对COX-1抑制力强，GI风险高；塞来昔布（Celecoxib）等选择性COX-2抑制剂虽减少了GI风险，却因影响前列腺素I₂（PGI₂）的血管保护作用而增加了心血管（CV）事件风险。布洛芬对COX-1和COX-2的抑制均较温和，且其较短的血浆半衰期允许在非炎症组织中的COX活性较快恢复，这共同构成了其相对较好的安全谱。尽管如此，GI和CV事件仍是布洛芬最常见的不良反应，尤其是在高剂量、长期使用或存在特定风险因素（如高龄、既往GI病史、合用抗凝药等）的患者中。

布洛芬的主要药物相互作用

布洛芬与其他药物的相互作用需引起重视。例如，它与低剂量ASA（阿司匹林）竞争结合COX，可能削弱ASA的心血管保护作用。与抗凝药（如华法林、直接口服抗凝药DOACs）或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）合用会增加出血风险。与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）或血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）等抗高血压药合用可能减弱降压效果。与甲氨蝶呤（Methotrexate）合用可能减少后者的肾脏清除，增加毒性风险。因此，对于服用多种药物的患者，尤其是老年人，需谨慎评估并监测这些相互作用。

L-精氨酸盐化对布洛芬安全性的保护作用

精氨酸布洛芬的核心优势在于其L-精氨酸成分。L-精氨酸是体内合成一氧化氮（NO）的关键底物。NO是一种重要的信号分子，在GI保护和CV稳态中发挥多重作用。

L-精氨酸在胃肠道保护中的作用

NSAIDs通过抑制COX-1，减少具有细胞保护作用的前列腺素E₂（PGE₂）等的合成，从而削弱GI黏膜防御机制，增加溃疡和出血风险。NO则通过促进胃黏膜血流、增加黏液分泌、抑制白细胞-内皮细胞相互作用和血小板聚集、以及抗凋亡等机制，对GI黏膜起到保护作用。动物实验表明，给予L-精氨酸能显著减轻布洛芬引起的胃黏膜损伤。其保护机制涉及早期（90分钟）通过维持PGE₂水平和NO的共同作用，以及后期（6小时）通过抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的过度激活。体外和体内研究进一步证实，精氨酸布洛芬或L-精氨酸能激活一氧化氮合酶（NOS）产生NO，并保护细胞免于凋亡，而单独使用布洛芬则无此效应。临床研究也显示，与传统布洛芬相比，精氨酸布洛芬与内镜下胃黏膜损伤发生率较低相关，临床GI不良事件也更少。

L-精氨酸在心血管保护中的作用

NSAIDs的CV风险主要归因于其对血管内皮细胞 constitutive 表达的COX-2的抑制，导致具有血管舒张和抗血小板聚集作用的PGI₂合成减少，打破了与血栓素A₂（TXA₂）的平衡，增加血栓形成风险。此外，研究发现在COX-2缺陷小鼠或使用COX-2抑制剂的人体中，非对称性二甲基精氨酸（ADMA）水平升高。ADMA是内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的内源性抑制剂，其水平升高会减少NO的生成，导致内皮功能障碍、血管收缩、血压升高，并促进动脉粥样硬化，是公认的CV风险生物标志物。L-精氨酸作为NOS的天然底物，可与ADMA竞争结合eNOS，从而抵消ADMA的抑制作用，恢复NO的生成。研究表明，精氨酸布洛芬（与布洛芬钠相比）不仅能抑制COX-2，还能作为NOS的底物，在细胞模型和动物模型中逆转ADMA引起的血管收缩和血压升高。这表明L-精氨酸成分可能通过对抗ADMA、支持内皮功能，来降低与NSAIDs使用相关的CV风险。

精氨酸布洛芬的临床评价：来自关键随机对照试验（RCTs）和临床使用的安全性数据

对截至2025年6月的12项随机对照试验（RCTs）（涉及约1820名成年患者）的安全性数据汇总分析表明，精氨酸布洛芬在短期用于治疗各种疼痛（如术后牙痛、头痛、痛经等）时，表现出良好的安全性和耐受性。不良事件（AEs）总体发生率低，且多为轻至中度，最常见的是GI相关事件（如恶心），其次是头痛、头晕等。这些事件通常是短暂的，无需特殊处理即可缓解。在比较研究中，精氨酸布洛芬与传统布洛芬在耐受性方面相似，但精氨酸布洛芬起效更快（T_max显著缩短）。一项开放标签研究（854名痛经患者）也报告了仅3%的AEs发生率，进一步支持其良好的安全性。需要指出的是，现有研究多为短期疗效和安全性评估，关于精氨酸布洛芬对CV事件风险的长期影响，尚需更多研究证实。

结论

精氨酸布洛芬通过将布洛芬与L-精氨酸结合，实现了药代动力学的优化，提供快速起效的镇痛效果。更重要的是，L-精氨酸成分通过提供NO合成底物，可能有助于减轻传统布洛芬配方常见的GI和CV风险。现有临床证据表明，在推荐剂量（通常每日不超过1.2-1.8克）下短期使用精氨酸布洛芬，其安全性良好，不良事件发生率低。这使得它成为需要快速、有效且相对安全的镇痛选择的患者，特别是非处方药（OTC）使用场景下的一个有价值的选择。然而，个体化治疗、患者教育以及对合并症和药物相互作用的适当监测，对于确保其安全有效使用仍然至关重要。