从基因组数据中获得的关于印度次大陆利什曼原虫（Leishmania donovani）遗传异质性和耐药性的见解

《Antonie van Leeuwenhoek》：Insights into genetic heterogeneity and drug resistance in Leishmania donovani of the Indian sub-continent from genomic data

利什曼病尤其是 visceral leishmaniasis 由 Leishmania donovani 引起，基因组分析发现染色体31四倍体、2、6、8、15三倍体，且 paromomycin 药物诱导染色体2三倍体。印度次大陆样本的染色体异常模式与其他大洲显著不同，突变热点集中于膜蛋白（如 ATP 结合盒家族、Amastin-like 表面蛋白、钠立博葡萄糖酸盐耐药蛋白）及热休克蛋白等与耐药和毒力相关的蛋白质，为新型靶向治疗提供候选靶点。

　　

摘要

利什曼病是一种被忽视的热带疾病，在90多个国家中流行，而且即使在非流行国家（如奥地利）也时有病例报告。由Leishmania donovani引起的内脏利什曼病主要集中在印度次大陆。已有许多研究探讨了印度次大陆及全球范围内的遗传异质性、非整倍体现象以及药物抗性的出现。然而，目前尚无研究利用印度次大陆的基因组数据进行全面的核苷酸水平分析。我们利用了公开可用的数据库——欧洲核苷酸档案（European Nucleotide Archive）中的全基因组序列数据进行了分析。遗传学研究表明，部分样本中31号染色体存在四倍体现象，2号和8号染色体为三倍体，6号和15号染色体也存在三倍体情况。这种非整倍体模式随着时间的推移而发生变化。帕罗莫霉素（paromomycin）药物可导致2号染色体发生三倍体。印度次大陆样本中的非整倍体变异模式与其他大陆的样本存在显著差异。此外，在所有分析样本中，ATP结合盒家族（ATP-binding cassette family）蛋白、类似Amastin的表面蛋白、A2基因、氨基酸转运蛋白、热休克70相关蛋白1（heat shock 70-related protein 1）、线粒体前体蛋白、疑似钠抗硫葡萄糖酸蛋白（sodium stibogluconate resistance protein）等蛋白质表现出最多的突变。这些突变较多的蛋白质多为膜蛋白，它们参与药物抗性机制。其中大部分蛋白质与病原体的毒力及药物抗性机制有关（例如转运蛋白）。本研究提出了可能的靶点，这些靶点有望用于削弱病原体的毒力，并为治疗干预提供潜在的药物候选物。