综述：靶向纳米颗粒在阿尔茨海默病早期和晚期阶段跨越血脑屏障的药物递送

《Molecular Neurobiology》：Targeted Nanoparticles for Drug Delivery Across the Blood–Brain Barrier in Early and Late Stages of Alzheimer's Disease: A Review

本综述系统阐述了靶向纳米颗粒（NPs）作为高效药物载体，在阿尔茨海默病（AD）早期和晚期阶段跨越血脑屏障（BBB）的应用前景。文章深入分析了AD不同阶段的病理生理特征（如Aβ聚集、tau蛋白异常积累、神经炎症和氧化应激）对治疗策略的影响，详细比较了脂质基、聚合物和无机纳米颗粒的独特性质及靶向策略（如受体介导转胞吞作用RMT和吸附介导转胞吞作用AMT），并评估了其安全性、毒性及生物相容性，强调了纳米颗粒在提高脑部药物生物利用度、实现阶段特异性治疗干预方面的巨大潜力，为AD个性化纳米医学治疗铺平了道路。

　　

阿尔茨海默病（AD）是一种主要的神经退行性疾病，严重损害记忆、认知和日常功能。当前治疗方法仅能延缓疾病进展，且存在副作用和半衰期短等问题。有效治疗的一个关键障碍是血脑屏障（BBB），它限制了大多数治疗剂进入大脑。纳米技术的进步为克服这一障碍提供了创新解决方案。

阿尔茨海默病的病理生理学：早期与晚期阶段

AD的病理特征包括神经原纤维缠结和淀粉样斑块的积累、氧化应激加剧、神经炎症以及胆碱能神经传递显著下降。疾病早期通常表现为近期记忆缺陷，逐渐进展为严重的认知障碍。其病理生理学涉及多种假说，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）假说和tau蛋白假说。Aβ₄₂由于其疏水性，更容易形成有毒寡聚体和淀粉样斑块。tau蛋白过度磷酸化导致其聚集成神经原纤维缠结（NFTs）。氧化应激和神经炎症也是AD病理生理学的关键因素。

药物跨越血脑屏障递送的挑战

BBB由脑微血管的特殊结构定义，其特征是紧密连接（TJs）、有限的囊泡运输和最小的开窗，严格调节血液和大脑之间的分子交换。在AD早期，BBB改变包括周细胞损伤（可能先于Aβ沉积）和转运蛋白功能障碍（如GLUT1和LRP1表达减少）。海马区通透性增加与周细胞损伤相关。在晚期AD中，TJ蛋白（如occludin、claudin-5和ZO-1）进行性丧失，P-糖蛋白活性降低，免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞）渗透增加，并观察到血源性蛋白（如纤维蛋白原、凝血酶和白蛋白）的广泛渗漏和沉积。

纳米颗粒作为阿尔茨海默病治疗中的药物载体

纳米颗粒（NPs）因其低于100纳米的尺寸和固有的穿透BBB的能力，在解决AD治疗中的生物和药理学挑战方面显示出巨大潜力。将药物封装到纳米结构中可以显著提高其疗效，包括改善药物溶解度、延长半衰期和促进靶向递送。纳米载体主要分为脂质基、聚合物、无机和生物载体等几类。

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  脂质基纳米颗粒：包括脂质体、固体脂质纳米颗粒（SLNs）和纳米结构脂质载体（NLCs）。脂质体是球形囊泡，具有封装亲水核心的脂质双分子层，可功能化用于主动靶向。SLNs和NLCs具有生物相容性好、可规模化生产、能封装亲水和疏水药物、保护药物分子免受降解等优点。
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  聚合物纳米颗粒：是由有机聚合物组成的固体胶体颗粒，尺寸通常在1-1000纳米。常用的聚合物包括壳聚糖和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）。鼻内给药是一种有前景的脑靶向递送途径。
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  无机纳米颗粒：如金纳米颗粒（AuNPs）和氧化铁纳米颗粒（Fe₃O₄），具有高稳定性、易于功能化和独特的性能（如磁性），适用于诊疗一体化。
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  外泌体和其他生物载体：外泌体是细胞衍生的纳米囊泡，具有低免疫原性和高生物相容性。树枝状大分子是高度支化的分子，表面有大量可修饰的官能团，可用于递送治疗剂，某些类型还能抑制Aβ聚集和发挥抗炎作用。

早期和晚期阿尔茨海默病的靶向策略

纳米颗粒的小尺寸、可修饰表面、增强的溶解度和多功能性使其能够以新的方式与生物系统相互作用。它们可以通过内吞作用穿越BBB，并在脑微环境中生物降解，实现药物的控制释放。针对AD不同阶段的纳米策略有所不同。

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  靶向Aβ斑块的纳米方法：主要集中在调节Aβ产生、抑制聚集和增强清除。例如，利用量子点（QDs）或胶束纳米颗粒递送BACE1小干扰RNA（siRNA）来抑制Aβ产生。将KLVFF等Aβ结合肽功能化到纳米颗粒上可以抑制Aβ聚集。多功能纳米系统还能通过促进小胶质细胞介导的清除或靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）来增强Aβ清除。
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  靶向Tau缠结的纳米方法：策略包括抑制tau聚集和促进其降解。例如，将tau结合肽修饰到自组装聚合物胶束上，可以减缓tau聚集，并使其更容易被降解。
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  靶向氧化应激的方法：在AD早期，针对活性氧（ROS）和氧化应激更为有效。例如，设计靶向晚期糖基化终末产物受体（RAGE）和响应ROS水平的纳米颗粒，用于共递送布洛芬和他克莫司（FK506），以减少ROS介导的Aβ积累和抑制核因子κB（NF-κB）介导的神经炎症。

纳米颗粒跨越血脑屏障的摄取机制

纳米颗粒穿越BBB主要利用两种机制：吸附介导的转胞吞作用（AMT）和受体介导的转胞吞作用（RMT）。

AMT基于带正电的纳米颗粒与带负电的内皮细胞膜表面（如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖）之间的静电相互作用，促进非特异性内吞作用。RMT则依赖于纳米颗粒与BBB内皮细胞上特异性跨膜受体（如转铁蛋白受体TfR、胰岛素受体IR、LRP-1或烟碱型乙酰胆碱受体nAChR）的结合。配体功能化的纳米颗粒与这些受体结合后，通过网格蛋白介导的内吞作用被细胞内化。表面修饰如聚乙二醇化（PEGylation）可以提高纳米颗粒的稳定性并减少免疫识别。

早期与晚期阿尔茨海默病中纳米颗粒效率的比较分析

在AD早期，BBB相对完整，纳米颗粒更容易穿越BBB，靶向Aβ斑块和抗炎途径的纳米颗粒显示出更高的生物利用度和疗效。受体介导的靶向策略尤其有效。在AD晚期，BBB破坏严重，血管变性和炎症加剧，虽然通透性增加，但可能导致纳米颗粒非特异性分布，降低治疗效率并增加副作用风险。治疗重点转向神经保护剂和氧化应激缓解策略。因此，纳米颗粒的设计需要针对疾病阶段进行定制。

纳米颗粒疗法的安全性和毒性考虑

纳米颗粒的安全性至关重要。需要考虑细胞毒性、免疫原性反应和有效清除。生物相容性是关键，使用可生物降解材料如PLGA和壳聚糖可以降低长期积累风险。表面修饰如PEGylation可以增强稳定性并减少免疫原性。长期安全性、纳米颗粒诱导的神经炎症以及对BBB完整性的潜在影响需要彻底评估。

结论

靶向纳米颗粒的发展正在改变AD的治疗格局。它们通过利用RMT和AMT等机制克服BBB的障碍，实现药物的精准脑部递送。不同类型的纳米颗粒各具优势：脂质基纳米颗粒是脂溶性药物的有效载体；聚合物纳米颗粒以可控和持续释放药物著称；无机纳米颗粒在诊疗一体化中发挥作用。针对AD不同阶段（早期预防Aβ积累和氧化损伤，晚期对抗神经炎症和神经元丢失）定制纳米颗粒治疗策略至关重要。尽管面临安全性、规模化生产和监管审批等挑战，但通过优化纳米颗粒设计、增强靶向特异性以及整合诊疗功能，纳米医学在AD治疗领域展现出巨大的应用潜力，并为其他神经系统疾病的治疗提供新思路。