综述：昼夜节律作为肠道微生物群-肿瘤微环境串扰的调节因子

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Circadian rhythms as a modulator of gut microbiota-tumor microenvironment crosstalk

本综述系统阐述了昼夜节律（Circadian Rhythm）通过调节肠道微生物群（Gut Microbiota）及其代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs、胆汁酸BAs），进而影响肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中免疫细胞（如CD8+ T细胞、Tregs、TAMs、MDSCs）功能与血管重塑的新机制。文章深入探讨了昼夜节律紊乱导致肠道菌群失调（Dysbiosis），并通过代谢重编程（Metabolic Reprogramming）和表观遗传调控（如HDACs抑制）促进肿瘤免疫抑制和进展的分子通路，为基于昼夜节律-微生物群轴的癌症 chronotherapy（如免疫检查点抑制剂ICIs联合益生菌/Akkermansia）提供了创新视角和潜在靶点。

　　

昼夜节律紊乱对肠道微生物群组成和多样性的影响

昼夜节律作为一种内源性时间调节机制，对维持机体生理功能稳态至关重要。现代社会中常见的昼夜节律紊乱（如长期轮班、跨时区旅行或慢性睡眠剥夺）会显著破坏肠道微生物群的平衡。这种扰动主要表现为有益菌（如乳酸杆菌 Lactobacillus、双歧杆菌 Bifidobacterium、阿克曼菌 Akkermansia）的减少和条件致病菌（如梭菌科 Clostridiaceae、毛螺菌科 Lachnospiraceae）的增加，导致菌群多样性（如α-多样性）降低和生态系统稳定性受损。在门水平上，紊乱常导致厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidetes）比值升高，这是肠道微生态失调的关键指标。

昼夜节律紊乱对肠道微生物代谢的影响

昼夜节律失调会深刻影响肠道微生物的正常代谢活动，导致其代谢产物谱发生显著改变。其中，短链脂肪酸（SCFAs）如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的产量显著降低，这些物质不仅为结肠上皮细胞提供能量、维持肠道屏障完整性，还能通过G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制等机制调节宿主免疫和代谢。此外，次级胆汁酸（如6-酮石胆酸）的代谢平衡被打破，而初级胆汁酸（如胆酸）含量相对上升，这可能通过TGR5受体影响胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等肠道激素分泌，扰乱脂质和葡萄糖稳态。色氨酸及其衍生物（如吲哚-3-醛）的水平也因节律紊乱而下降，这些物质是芳烃受体（AhR）的天然配体，对调节黏膜免疫和维持肠道屏障功能至关重要。

肠道微生物群组成和代谢变化对肿瘤微环境（TME）的影响

肠道菌群失调通过其代谢产物和直接免疫调节作用，深刻地重塑肿瘤微环境，影响肿瘤的发生、发展和治疗反应。

CD8⁺ T细胞

益生菌如罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）能通过产生AhR激动剂（如吲哚-3-醛），诱导局部抗肿瘤Tc1型免疫反应，并增强CD8⁺ T细胞中CCL5和CCL4等趋化因子的表达，促进T细胞向肿瘤组织归巢。阿克曼菌（Akkermansia muciniphila, Akk）能促进TME中CD8⁺ T细胞的浸润和干扰素-γ（IFN-γ）的分泌，其外膜蛋白还能增强CD8⁺ T细胞的细胞毒性功能。

调节性T细胞（Tregs）

益生菌制剂Probio-M9与抗PD-1疗法联用，可显著增加TME中CD8⁺和CD4⁺ T细胞的比例，上调IFN-γ表达，并降低IL-10和Foxp3水平，表明Treg的数量和功能受到抑制。阿克曼菌也能调节TME中CD8⁺ T细胞与Tregs的比例，削弱Treg相关的细胞因子表达。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）

阿克曼菌可通过TLR2/NF-κB/NLRP3信号通路促进M1型巨噬细胞的积累，从而抑制结直肠癌（CRC）细胞的增殖。其外膜蛋白也能促进巨噬细胞向M1表型极化。然而，乳酸菌产生的高浓度乳酸则可能诱导M2型巨噬细胞比例增加，营造免疫抑制性TME。

髓源性抑制细胞（MDSCs）

研究表明，昼夜节律紊乱可诱导单核性MDSCs（mMDSCs）在肺部的积聚，为结直肠癌肺转移创造有利的免疫抑制微环境。肠道菌群失调可通过TLR依赖性途径诱导肝脏中mMDSCs的扩增，减少T细胞数量，加剧免疫抑制状态。

炎症因子与血管重塑

益生菌如约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）可通过TLR1/2-STAT3信号通路诱导CD206⁺巨噬细胞，促进抗炎细胞因子IL-10的分泌，缓解炎症。菌群失调可能导致血管相关因子上调，促进肿瘤微血管重塑，加速肿瘤生长。乳酸作为肠道菌群的常见代谢副产物，可被氧化性癌细胞通过单羧酸转运蛋白1（MCT1）摄取，促进肿瘤增殖和血管生成。

肠道屏障功能障碍对TME的影响

肠道屏障是维持肠道稳态和防御病原体入侵的重要物理屏障。昼夜节律紊乱导致的菌群失调可引发肠道屏障功能障碍，表现为紧密连接蛋白（如Occludin、Claudin-1、ZO-1）下调，肠道通透性增加。这有利于潜在致病菌易位进入肠道组织，引发炎症级联反应，促进肿瘤增殖和微血管重塑，最终形成有利于肿瘤生长的微环境。补充特定益生菌（如阿克曼菌、乳酸杆菌）可增强紧密连接蛋白表达、促进杯状细胞再生，从而修复肠道屏障功能。

基于昼夜节律调控肠道微生物群的癌症治疗应用前景

微生物辅助疗法

补充特定益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌、阿克曼菌）或进行粪菌移植（FMT），可恢复因节律紊乱而失衡的肠道菌群，增强抗肿瘤免疫反应。研究表明，含有阿克曼菌的FMT能显著抑制卵巢癌生长，其机制可能与上调T细胞活化通路有关。将益生菌处理小鼠的粪便移植给荷瘤小鼠，可显著增强CD8⁺ T细胞在TME中的浸润，并与抗PD-1疗法产生协同抗肿瘤效果。

微生物-免疫联合疗法

基于昼夜节律-微生物群轴的联合治疗策略展现出巨大潜力。例如，阿克曼菌与IL-2疗法联用，可通过激活TLR2信号通路触发强大的抗肿瘤免疫反应，并降低TME中CD133⁺细胞（癌症干细胞标志物）和转化生长因子β（TGF-β）的水平，有效缓解免疫抑制状态。工程化益生菌能够响应昼夜节律信号并产生免疫调节因子，有望实现与机体节律同步的精准免疫调节。

细菌代谢治疗剂

某些治疗剂需要经过肠道菌群代谢后才能发挥最佳疗效。例如，清酒乳杆菌（Latilactobacillus sakei）LZ217能产生大量叶酸，其生物利用度高于传统叶酸补充剂，不仅能增强肠道有益菌丰度、强化肠道屏障，其产生的叶酸还可作为肿瘤细胞上过度表达的叶酸受体（FR）的配体，增强免疫系统对肿瘤细胞的靶向杀伤作用。

微生物组学诊断与预后评估

通过分析患者肠道微生物群丰度和组成的变化，可以评估癌症的进展和类型。例如，韦荣球菌科（Veillonellaceae）、异位菌属（Alistipes）等菌群丰度增加与肝内胆管癌（ICC）风险正相关；而在胃癌（GC）发展过程中，胃微生物群落结构呈现阶段特异性变化，这些特征性模式为癌症的辅助诊断、分期和预后评估提供了潜在的非侵入性生物标志物。

未来展望

未来研究将深入探讨昼夜节律、肠道和肿瘤内微生物群之间的多维相互作用，以及微生物代谢物在节律调控TME中的关键作用及其临床转化潜力。结合人工智能技术分析多维数据，有望开发出基于个体昼夜节律和微生物组特征的个性化癌症 chronotherapy 策略。靶向昼夜节律-微生物群轴的新型肿瘤免疫治疗策略（如时序性ICI给药、工程益生菌）以及探索该轴在肿瘤转移和表观遗传调控中的作用，将为癌症预防和治疗开辟新的综合策略。